ISPY-P1.01: Evaluación de la seguridad de paclitaxel semanal con trastuzumab duocarmazina (SYD985) en pacientes con cáncer metastásico

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado y para la recolección de bloques FFPE de archivo (sería aceptable 14 portaobjetos de tumor sin teñir recién cortados) obtenidos antes de cualquier evaluación y procedimiento específicos del estudio.
• Diagnóstico histológico: Diagnóstico de malignidad sólida comprobado por biopsia de uno de los tipos mencionados a continuación, que es avanzado.
• Las mediciones de ER, PgR y HER2 deben realizarse de acuerdo con las pautas institucionales, en un entorno aprobado por CLIA, cuando esté indicado. Los valores de corte para la tinción positiva/negativa deben estar de acuerdo con las pautas actuales de ASCO/CAP (Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses)2-4 publicadas en 2017 para el adenocarcinoma gastroesofágico y en 2018 para el cáncer de mama. Para otros tipos histológicos, la evaluación de HER2 seguirá los criterios institucionales locales. Los pacientes con cáncer de mama y resultados equívocos de hibridación in situ de HER2 de acuerdo con las pautas actuales de ASCO/CAP son elegibles.

Cohorte A (desescalada):

• HER2 POSITIVO: mama, adenocarcinoma gastroesofágico, tumores colorrectales, de ovario, endometriales y uroteliales
• HER2 LOW: mama (independientemente del estado de FC)
• Cohorte B (expansión):
• HER2 POSITIVO: mama
• HER2 LOW: mama (independientemente del estado de FC)
• Terapia previa: la enfermedad ha progresado después de al menos una línea de terapia estándar/aprobada en el entorno avanzado:
• Histología: mama HER2 pos
• Líneas de tratamiento previo permitidas
• Debe haber recibido al menos un taxano y trastuzumab para enfermedad avanzada/metastásica.
• La recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores al final de la terapia adyuvante cuenta como 1 línea.
• No más de 4 líneas de terapia anti-HER2 para enfermedad avanzada/metastásica.
• Trastuzumab más allá de la progresión: cada régimen de quimioterapia combinado con trastuzumab cuenta como una línea separada también cuando ese régimen se interrumpe por cualquier momento y por cualquier otro motivo que no sea la recuperación de la toxicidad relacionada con el fármaco o cuando se recicla la quimioterapia.
• Mama HER2baja
• HR negativo
• (TENNESSE)
• No más de 2 líneas de terapia citotóxica sistémica para enfermedad avanzada/metastásica; el conjugado de anticuerpo y fármaco cuenta como terapia citotóxica.
• Sin límite de número de líneas para inmunoterapia previa, inhibidores de la vía PI3Kinase/AKT o inhibidores de PARP. Sin embargo, no se permite más de un inhibidor de PARP.
• Mama HER2baja
• puesto de recursos humanos
• (ER/PR pos.)
• No más de 2 líneas de terapia citotóxica sistémica para enfermedad avanzada/metastásica; el conjugado de anticuerpo y fármaco cuenta como terapia citotóxica.
• Sin límite de número de líneas para terapia endocrina, inhibidores de CDK4/6, inhibidores de la vía PI3Kinase/AKT, inhibidores de PARP o inmunoterapia.
• Adenocarcinoma gastroesofágico
• Debe haber recibido al menos una terapia dirigida HER2 previa para enfermedad avanzada/metastásica.
• No más de 2 líneas de terapia citotóxica sistémica.
• Otra histología: colorrectal, ovárica, endometrial y urotelial
• No más de 2 líneas de terapia citotóxica sistémica para enfermedad avanzada/metastásica.
• Estado funcional ECOG 0-2 (Apéndice E: escala ECOG PS).
• Esperanza de vida estimada > 12 semanas al inicio del tratamiento con el medicamento en investigación (IMP).
• Enfermedad medible: solo para la cohorte B (expansión), al menos una lesión de cáncer medible según lo definido por los Criterios de evaluación de respuesta para tumores sólidos (RECIST versión 1.1);
• Función adecuada del órgano, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN en presencia de metástasis hepáticas)
• Creatinina sérica dentro de los límites institucionales normales o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del ULN institucional.
• No embarazadas: la prueba de embarazo en suero u orina debe ser negativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento en mujeres en edad fértil. No es necesario realizar pruebas de embarazo en pacientes que se consideran posmenopáusicas antes de la inscripción, o que se han sometido a ovariectomía bilateral, histerectomía total o ligadura de trompas bilateral.
• Anticoncepción: Voluntad de someterse a métodos anticonceptivos adecuados si está en edad fértil. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el protocolo de tratamiento y durante los 6 meses posteriores al último tratamiento con SYD985/paclitaxel. La anticoncepción adecuada se define como una forma altamente eficaz (es decir, abstinencia, esterilización (fe)masculina) O dos formas efectivas (por ej. DIU no hormonal y preservativo/capuchón oclusivo con espuma espermicida/gel/película/crema/supositorio).
• Efectos de la terapia previa: resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia previa, incluida la radioterapia de grado ≤1 y la neuropatía de grado ≤2 (excepto las toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente) y la recuperación de los procedimientos quirúrgicos.
• Cumplimiento del paciente: pacientes que desean y pueden cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con antraciclinas en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento con IMP.

• Períodos de lavado: Otra terapia contra el cáncer como se indica a continuación dentro del siguiente período.

  • quimioterapia o agentes en investigación, 3 semanas
  • mitomicina C y nitrosoureas, 6 semanas
  • radioterapia, 4 semanas
  • terapia dirigida y terapia endocrina, 2 semanas
  • MAbs e inmunoterapia, 4 semanas
• Terapia concurrente con otros Productos en Investigación.
• Hipersensibilidad a trastuzumab: Antecedentes de reacciones relacionadas con la infusión y/o hipersensibilidad a trastuzumab (como anticuerpo o como parte de un conjugado de anticuerpo-fármaco), trastuzumab emtansina o excipientes del fármaco del estudio que condujeron a la interrupción permanente del tratamiento.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye (infección activa, diabetes, embolia pulmonar en los últimos 6 meses o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio).
• Enfermedad cardiovascular: antecedentes (dentro de los 6 meses anteriores al inicio de IMP) de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), infarto de miocardio, hipertensión no controlada, arritmia cardíaca que requiere medicación o QT corregido al inicio mediante la fórmula de Fridericia (QTcF ) duración ≥ 450 ms para hombres y ≥ 470 ms para mujeres. Antecedentes (dentro de los 6 meses anteriores al inicio de IMP) de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), infarto de miocardio, hipertensión no controlada o arritmia cardíaca requiriendo medicación.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo evaluado por ecocardiografía o exploración de adquisición de puerta múltiple (MUGA) en la selección del estudio; o antecedentes de disminución absoluta de la FEVI de ≥ 10 % apunta a < 50 % durante el tratamiento previo con trastuzumab o trastuzumab emtansina, o antecedentes de disminución de la FEVI a < 40 % durante el tratamiento previo con trastuzumab o trastuzumab emtansina.
• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI): antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Si los infiltrados pulmonares son visibles en otras pruebas, como una resonancia magnética de mama, se requerirán pruebas adicionales para establecer la posible causa de los hallazgos.
• Enfermedad ocular: queratitis u otra enfermedad corneal clínicamente significativa, diagnosticada por un oftalmólogo. El examen incluye un examen con lámpara de hendidura y un tiempo de ruptura de la película lagrimal de fluorescencia. La paquimetría es opcional. El examen incluye un examen con lámpara de hendidura, prueba de sensibilidad corneal, tiempo de ruptura de la película lagrimal fluorescente y paquimetría.
• Propagación tumoral del SNC: cáncer del sistema nervioso central activo no controlado/sintomático/compresión de la médula espinal. Se permiten lesiones previamente tratadas y clínicamente estables, a juicio del Investigador.
• Enfermedad hepática: pacientes con antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral u otra conocida, abuso actual de alcohol o cirrosis.
• Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento IMP
• Embarazo o lactancia
• Otra condición que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio.