ISPY-P1.01: Hodnocení bezpečnosti týdenního paklitaxelu s trastuzumab duokarmazinem (SYD985) u pacientů s metastatickým karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas a odběr archivních bloků FFPE (přijatelné by bylo čerstvě nařezaných 14 neobarvených nádorových sklíček) získaný před jakýmkoli hodnocením a postupy specifickými pro studii.
• Histologická diagnostika: Biopticky ověřená solidní diagnostika malignity jednoho z níže uvedených typů, která je pokročilá.
• Měření ER, PgR a HER2 by měla být prováděna v souladu s institucionálními směrnicemi v prostředí schváleném CLIA, pokud je to indikováno. Hraniční hodnoty pro pozitivní/negativní barvení by měly být v souladu s aktuálními směrnicemi ASCO/CAP (Americká společnost klinické onkologie/College of American Pathologists) publikovanými v roce 2017 pro gastroezofageální adenokarcinom a v roce 2018 pro karcinom prsu. U ostatních histologických typů se bude hodnocení HER2 řídit místními institucionálními kritérii. Vhodné jsou pacientky s rakovinou prsu a nejednoznačnými výsledky in situ hybridizace HER2 podle aktuálních směrnic ASCO/CAP.

Kohorta A (zrušení eskalace):

• HER2 POZITIVNÍ: nádory prsu, gastroezofageální adenokarcinom, kolorektální, ovariální, endometriální a uroteliální nádory
• HER2 NÍZKÁ: prsa (bez ohledu na stav HR)
• Kohorta B (rozšíření):
• HER2 POZITIVNÍ: prsa
• HER2 NÍZKÁ: prsa (bez ohledu na stav HR)
• Předchozí terapie: onemocnění progredovalo po alespoň jedné linii standardní/schválené terapie v pokročilém nastavení:
• Histologie: prs HER2 poz
• Předchozí linie ošetření povoleny
• Musí dostat alespoň taxan a trastuzumab pro pokročilé/metastatické onemocnění.
• Recidiva během nebo do 6 měsíců po ukončení adjuvantní terapie se počítá jako 1 řádek.
• Ne více než 4 linie anti-HER2 terapie pro pokročilé/metastatické onemocnění.
• Trastuzumab po progresi: každý režim chemoterapie v kombinaci s trastuzumabem se počítá jako samostatná linie také v případě, že je tento režim přerušen kdykoli az jakéhokoli jiného důvodu, než je zotavení z toxicity související s léky nebo když je chemoterapie recyklována.
• Prsa HER2low
• HR neg
• (TN)
• Ne více než 2 linie systémové cytotoxické terapie pro pokročilé/metastatické onemocnění; protilátky a konjugátu léčiva jako cytotoxická terapie.
• Bez omezení počtu linií pro předchozí imunoterapii, inhibitory PI3kinázy/AKT dráhy nebo inhibitory PARP. Není však povolen více než jeden inhibitor PARP.
• Prsa HER2low
• HR poz
• (ER/PR pozice)
• Ne více než 2 linie systémové cytotoxické terapie pro pokročilé/metastatické onemocnění; protilátky a konjugátu léčiva jako cytotoxická terapie.
• Bez omezení počtu linií pro endokrinní terapii, inhibitory CDK4/6, inhibitory PI3kinázy/AKT dráhy, inhibitory PARP nebo imunoterapii.
• Gastroezofageální adenokarcinom
• Musí podstoupit alespoň jednu předchozí léčbu cílenou na HER2 pro pokročilé/metastatické onemocnění.
• Ne více než 2 linie systémové cytotoxické terapie.
• Další histologie: kolorektální, ovariální, endometriální a uroteliální
• Ne více než 2 linie systémové cytotoxické terapie pro pokročilé/metastatické onemocnění.
• Stav výkonu ECOG 0-2 (Příloha E: Stupnice ECOG PS).
• Odhadovaná délka života > 12 týdnů na začátku léčby hodnoceným léčivým přípravkem (IMP).
• Měřitelné onemocnění: pouze pro kohortu B (expanze), alespoň jedna měřitelná rakovinná léze, jak je definována v kritériích hodnocení odpovědi pro solidní nádory (RECIST verze 1.1);
• Přiměřená funkce orgánů, doložená následujícími laboratorními výsledky:
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz)
• Sérový kreatinin v rámci normálních institucionálních limitů nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami sérového kreatininu nad ústavní ULN.
• Netěhotné: Těhotenský test v séru nebo moči musí být negativní do 14 dnů od zahájení léčby u žen ve fertilním věku. Těhotenské testování není nutné provádět u pacientek, které jsou před zařazením posuzovány jako postmenopauzální nebo které podstoupily bilaterální ooforektomii, totální hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci.
• Antikoncepce: Ochota podstoupit adekvátní antikoncepci, pokud je ve fertilním věku. Ženy ve fertilním věku a muži musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání protokolární léčby a 6 měsíců po poslední léčbě SYD985/paklitaxelem. Adekvátní antikoncepce je definována jako jedna vysoce účinná forma (tj. abstinence, (žen) mužská sterilizace) NEBO dvě účinné formy (např. nehormonální IUD a kondom / okluzivní čepice se spermicidní pěnou / gel / film / krém / čípek).
• Účinky předchozí terapie: Odstranění všech akutních toxických účinků předchozí terapie, včetně radioterapie na stupeň ≤1 a neuropatie na stupeň ≤2 (kromě toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta) a zotavení po chirurgických zákrocích.
• Compliance pacienta: pacienti, kteří jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy studie.

Kritéria vyloučení:

• Léčba antracykliny během 3 měsíců před zahájením léčby IMP.

• Vymývací období: Jiná protirakovinná terapie, jak je uvedeno níže, během následujícího období.

  • chemoterapie nebo zkoumaná činidla, 3 týdny
  • mitomycin C a nitrosomočoviny, 6 týdnů
  • radioterapie, 4 týdny
  • cílená terapie a endokrinní terapie, 2 týdny
  • MAbs a imunoterapie, 4 týdny
• Souběžná terapie s jinými vyšetřovacími produkty.
• Hypersenzitivita na trastuzumab: Anamnéza reakcí souvisejících s infuzí a/nebo hypersenzitivita na trastuzumab (jako protilátku nebo jako součást konjugátu protilátka-lék), trastuzumab emtansin nebo pomocné látky studovaného léku, které vedly k trvalému přerušení léčby.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně (aktivní infekce, diabetes, plicní embolie v posledních 6 měsících nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků).
• Kardiovaskulární onemocnění: Anamnéza (během 6 měsíců před zahájením IMP) klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění, jako je nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (CHF), infarkt myokardu, nekontrolovaná hypertenze, srdeční arytmie vyžadující léčbu nebo QT korigovaný na výchozí hodnotu podle Fridericiina vzorce (QTcF ) délka ≥ 450 ms pro muže a ≥ 470 ms pro ženy. Anamnéza (během 6 měsíců před zahájením IMP) klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění, jako je nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (CHF), infarkt myokardu, nekontrolovaná hypertenze nebo srdeční arytmie vyžadující léky.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno buď echokardiografií, nebo skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) při screeningu studie; nebo anamnéza absolutního poklesu LVEF o ≥ 10 % bodů na < 50 % během předchozí léčby trastuzumabem nebo trastuzumab emtansinem nebo anamnéza poklesu LVEF na < 40 % během předchozí léčby trastuzumabem nebo trastuzumab emtansinem.
• Intersticiální plicní onemocnění (ILD): idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku. Pokud jsou viditelné plicní infiltráty, další testy, jako je MRI prsu, budou vyžadovány další testy, aby se zjistila možná příčina nálezů.
• Oční onemocnění: Keratitida nebo jiné klinicky významné onemocnění rohovky, diagnostikované oftalmologem. Vyšetření zahrnuje vyšetření štěrbinovou lampou a dobu rozpadu fluorescenčního slzného filmu. Pachymetrie je volitelnáZkouška zahrnuje vyšetření štěrbinovou lampou, testování citlivosti rohovky, dobu rozpadu fluorescenčního slzného filmu a pachymetrii.
• Nádorové šíření CNS: Aktivní nekontrolovaná/symptomatická rakovina centrálního nervového systému/komprese míchy. Dříve léčené a klinicky stabilní léze, podle úsudku zkoušejícího, jsou povoleny.
• Onemocnění jater: Pacienti s klinicky významnou anamnézou onemocnění jater, včetně virové nebo jiné známé hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy.
• Nedávná velká operace během 4 týdnů před zahájením léčby IMP
• Těhotenství nebo kojení
• Jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo pacientovu schopnost dokončit studii.