ISPY-P1.01: Evaluering af sikkerheden ved ugentlig paclitaxel med Trastuzumab Duocarmazin (SYD985) hos patienter med metastatisk kræft

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykke og til indsamling af arkiv-FFPE-blokke (friskskåret 14 ufarvede tumorglas ville være acceptabelt) opnået før eventuelle undersøgelsesspecifikke vurderinger og procedurer.
• Histologisk diagnose: Biopsi-bevist solid malignitetsdiagnose af en af ​​de nedenfor nævnte typer, dvs. avanceret.
• ER-, PgR- og HER2-målinger bør udføres i henhold til institutionelle retningslinjer i en CLIA-godkendt indstilling, når det er indiceret. Afskæringsværdier for positiv/negativ farvning skal være i overensstemmelse med gældende ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) retningslinjer 2-4 offentliggjort i 2017 for gastroøsofagealt adenokarcinom og i 2018 for brystkræft. For andre histologiske typer vil HER2-vurdering følge lokale institutionelle kriterier. Patienter med brystkræft og tvetydige HER2 in situ-hybridiseringsresultater i henhold til gældende ASCO/CAP-retningslinjer er kvalificerede.

Kohorte A (de-eskalering):

• HER2 POSITIV: bryst-, gastroøsofagealt adenokarcinom, kolorektale, ovarie-, endometriale og urotheliale tumorer
• HER2 LAV: bryst (uanset HR-status)
• Kohorte B (udvidelse):
• HER2 POSITIV: bryst
• HER2 LAV: bryst (uanset HR-status)
• Tidligere behandling: Sygdommen har udviklet sig efter mindst én linje med standard/godkendt behandling i den avancerede indstilling:
• Histologi: Bryst HER2 pos
• Forudgående behandlingslinjer tilladt
• Skal have modtaget mindst en taxan og trastuzumab for fremskreden/metastatisk sygdom.
• Tilbagefald under eller inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende behandling tæller som 1 linje.
• Ikke mere end 4 linier af anti-HER2-terapi for fremskreden/metastatisk sygdom.
• Trastuzumab ud over progression: Hvert kemoterapiregime kombineret med trastuzumab tæller som en separat linje, også når denne behandling afbrydes på et hvilket som helst tidspunkt og enhver anden grund end genopretning fra lægemiddelrelateret toksicitet, eller når kemoterapi genanvendes.
• Bryst HER2low
• HR neg
• (TN)
• Ikke mere end 2 linjer med systemisk cytotoksisk terapi for fremskreden/metastatisk sygdom; antistoflægemiddelkonjugat tæller som cytotoksisk behandling.
• Intet begrænset antal linjer for tidligere immunterapi, PI3Kinase/AKT-vejhæmmere eller PARP-hæmmere. Der er dog ikke mere end én PARP-hæmmer tilladt.
• Bryst HER2low
• HR pos
• (ER/PR pos)
• Ikke mere end 2 linjer med systemisk cytotoksisk terapi for fremskreden/metastatisk sygdom; antistoflægemiddelkonjugat tæller som cytotoksisk behandling.
• Ingen grænse for antal linjer til endokrin behandling, CDK4/6-hæmmere, PI3Kinase/AKT-vejhæmmere, PARP-hæmmere eller immunterapi.
• Gastroøsofagealt adenokarcinom
• Skal have modtaget mindst én tidligere HER2-målrettet behandling for fremskreden/metastatisk sygdom.
• Ikke mere end 2 linjer med systemisk cytotoksisk terapi.
• Anden histologi: kolorektal, ovarie, endometrial og urothelial
• Ikke mere end 2 linjer med systemisk cytotoksisk behandling for fremskreden/metastatisk sygdom.
• ECOG ydeevne status 0-2 (Bilag E: ECOG PS skala).
• Estimeret forventet levetid > 12 uger ved start af behandling med forsøgslægemiddel (IMP).
• Målbar sygdom: Kun for kohorte B (udvidelse), mindst én målbar cancerlæsion som defineret af responsevalueringskriterierne for solide tumorer (RECIST version 1.1);
• Tilstrækkelig organfunktion, dokumenteret af følgende laboratorieresultater:
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3
• Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
• Total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN i nærvær af levermetastaser)
• Serumkreatinin inden for normale institutionelle grænser eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 for patienter med serumkreatininniveauer over institutionel ULN.
• Ikke-gravid: Serum- eller uringraviditetstest skal være negativ inden for 14 dage efter behandlingsstart hos kvinder i den fødedygtige alder. Det er ikke nødvendigt at udføre graviditetstest hos patienter, der bedømmes som postmenopausale før indskrivning, eller som har gennemgået bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering.
• Prævention: Vilje til at gennemgå passende prævention, hvis den er i den fødedygtige alder. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal anvende passende prævention under protokolbehandlingen og i 6 måneder efter sidste behandling med SYD985/paclitaxel. Tilstrækkelig prævention er defineret som én yderst effektiv form (dvs. abstinens, (fe)mandssterilisering) ELLER to effektive former (f.eks. ikke-hormonspiral og kondom / okklusiv hætte med sæddræbende skum / gel / film / creme / stikpille).
• Tidligere behandlingseffekter: Reaktion af alle akutte toksiske effekter af tidligere behandling, inklusive strålebehandling til grad ≤1 og neuropati til grad ≤2 (undtagen toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten) og genopretning efter kirurgiske procedurer.
• Patient compliance: patienter, der er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Antracyklinbehandling inden for 3 måneder før start af IMP-behandling.

• Udvaskningsperioder: Anden kræftbehandling som nedenfor inden for den følgende periode.

  • kemoterapi eller forsøgsmidler, 3 uger
  • mitomycin C og nitrosoureas, 6 uger
  • strålebehandling, 4 uger
  • målrettet terapi og endokrin terapi, 2 uger
  • MAbs og immunterapi, 4 uger
• Samtidig terapi med andre undersøgelsesprodukter.
• Trastuzumab-overfølsomhed: Anamnese med infusionsrelaterede reaktioner og/eller overfølsomhed over for trastuzumab (som antistof eller som en del af antistof-lægemiddelkonjugat), trastuzumab-emtansin eller hjælpestoffer af undersøgelseslægemidlet, hvilket førte til permanent seponering af behandlingen.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom inklusive (aktiv infektion, diabetes, lungeemboli inden for de seneste 6 måneder eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav).
• Kardiovaskulær sygdom: Anamnese (inden for 6 måneder før start af IMP) med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (CHF), myokardieinfarkt, ukontrolleret hypertension, hjertearytmi, der kræver medicin eller baseline korrigeret QT ved Fridericias formel (QTcF) ) længde ≥ 450 ms for mænd og ≥ 470 ms for kvinder. Historik (inden for 6 måneder før start af IMP) af klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (CHF), myokardieinfarkt, ukontrolleret hypertension eller hjertearytmi kræver medicin.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som vurderet ved enten ekkokardiografi eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning ved undersøgelsesscreening; eller en anamnese med absolut fald i LVEF på ≥ 10 % point til < 50 % under tidligere behandling med trastuzumab eller trastuzumab emtansin, eller en anamnese med fald i LVEF til < 40 % under tidligere behandling med trastuzumab eller trastuzumab emtansin.
• Interstitiel lungesygdom (ILD): Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet. Hvis lungeinfiltrater er synlige, vil andre tests såsom en bryst-MRI være påkrævet for at fastslå mulig årsag til fund.
• Øjensygdom: Keratitis eller anden klinisk signifikant hornhindesygdom, diagnosticeret af en øjenlæge. Eksamen inkluderer en spaltelampe-undersøgelse og fluorescens-tårefilm-opbrudstid. Pachymetri er valgfri. Eksamen inkluderer en spaltelampeundersøgelse, hornhindefølsomhedstest, fluorescens-tårefilm-opbrudstid og pachymetri.
• CNS tumoral spredning: Aktiv ukontrolleret/symptomatisk kræft i centralnervesystemet/rygmarvskompression. Tidligere behandlede og klinisk stabile læsioner, som efter Investigators vurdering, er tilladt.
• Leversygdom: Patienter med en klinisk signifikant historie med leversygdom, inklusive viral eller anden kendt hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller skrumpelever.
• Nylig større operation inden for 4 uger før start af IMP-behandling
• Graviditet eller amning
• Anden tilstand, som efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller patientens evne til at fuldføre undersøgelsen.