ISPY-P1.01: Evaluering av sikkerheten til ukentlig paklitaksel med trastuzumab duokarmazin (SYD985) hos pasienter med metastatisk kreft

Inklusjonskriterier:

• Signert informert samtykke og for innsamling av arkiverte FFPE-blokker (nyklippede 14 ufargede svulstobjektglass vil være akseptabelt) innhentet før eventuelle studiespesifikke vurderinger og prosedyrer.
• Histologisk diagnose: Biopsi-påvist solid malignitetsdiagnose av en av de nedenfor nevnte typene, som er avansert.
• ER-, PgR- og HER2-målinger bør utføres i henhold til institusjonelle retningslinjer, i en CLIA-godkjent innstilling, når indisert. Avskjæringsverdier for positiv/negativ farging bør være i samsvar med gjeldende ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) retningslinjer 2-4 publisert i 2017 for gastroøsofagealt adenokarsinom, og i 2018 for brystkreft. For andre histologiske typer vil HER2-vurdering følge lokale institusjonelle kriterier. Pasienter med brystkreft og tvetydige HER2 in situ hybridiseringsresultater i henhold til gjeldende ASCO/CAP-retningslinjer er kvalifisert.

Kohort A (de-eskalering):

• HER2 POSITIV: bryst-, gastroøsofagealt adenokarsinom, kolorektale, ovarie-, endometriale og uroteliale svulster
• HER2 LAV: bryst (uavhengig av HR-status)
• Kohort B (utvidelse):
• HER2 POSITIV: bryst
• HER2 LAV: bryst (uavhengig av HR-status)
• Tidligere behandling: sykdommen har utviklet seg etter minst én linje med standard/godkjent behandling i avansert setting:
• Histologi: Bryst HER2 pos
• Tidligere behandlingslinjer tillatt
• Må ha mottatt minst en taxan og trastuzumab for avansert/metastatisk sykdom.
• Tilbakefall under eller innen 6 måneder etter avsluttet adjuvant behandling teller som 1 linje.
• Ikke mer enn 4 linjer med anti-HER2-behandling for avansert/metastatisk sykdom.
• Trastuzumab utover progresjon: hvert kjemoterapiregime kombinert med trastuzumab teller som en egen linje også når det regimet avbrytes for et hvilket som helst tidspunkt og andre grunner enn restitusjon fra legemiddelrelatert toksisitet eller når kjemoterapi resirkuleres.
• Bryst HER2low
• HR neg
• (TN)
• Ikke mer enn 2 linjer med systemisk cytotoksisk terapi for avansert/metastatisk sykdom; antistoff medikamentkonjugat teller som cellegiftbehandling.
• Ikke begrenset antall linjer for tidligere immunterapi, PI3Kinase/AKT-hemmere eller PARP-hemmere. Imidlertid er ikke mer enn én PARP-hemmer tillatt.
• Bryst HER2low
• HR pos
• (ER/PR pos)
• Ikke mer enn 2 linjer med systemisk cytotoksisk terapi for avansert/metastatisk sykdom; antistoff medikamentkonjugat teller som cellegiftbehandling.
• Ikke begrenset antall linjer for endokrin terapi, CDK4/6-hemmere, PI3Kinase/AKT-veihemmere, PARP-hemmere eller immunterapi.
• Gastroøsofagealt adenokarsinom
• Må ha mottatt minst én tidligere HER2-målrettet behandling for avansert/metastatisk sykdom.
• Ikke mer enn 2 linjer med systemisk cellegiftbehandling.
• Annen histologi: kolorektal, ovarie, endometrial og urotelial
• Ikke mer enn 2 linjer med systemisk cellegiftbehandling for avansert/metastatisk sykdom.
• ECOG ytelsesstatus 0-2 (vedlegg E: ECOG PS skala).
• Estimert forventet levealder > 12 uker ved oppstart av behandling med undersøkelsesmedisin (IMP).
• Målbar sykdom: kun for kohort B (ekspansjon), minst én målbar kreftlesjon som definert av responsevalueringskriteriene for solide svulster (RECIST versjon 1.1);
• Tilstrekkelig organfunksjon, dokumentert av følgende laboratorieresultater:
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
• Blodplateantall ≥ 100 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN i nærvær av levermetastaser)
• Serumkreatinin innenfor normale institusjonelle grenser eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 for pasienter med serumkreatininnivåer over institusjonell ULN.
• Ikke-gravid: Serum- eller uringraviditetstest må være negativ innen 14 dager etter behandlingsstart hos kvinner i fertil alder. Graviditetstesting trenger ikke utføres hos pasienter som er vurdert som postmenopausale før innrullering, eller som har gjennomgått bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering.
• Prevensjon: Vilje til å gjennomgå adekvat prevensjon ved fertil alder. Kvinner i fertil alder og menn må bruke adekvat prevensjon under protokollbehandlingen og i 6 måneder etter siste behandling med SYD985/paklitaksel. Adekvat prevensjon er definert som en svært effektiv form (dvs. abstinens, (fe)mannlig sterilisering) ELLER to effektive former (f.eks. ikke-hormonell spiral og kondom/okklusiv hette med sæddrepende skum/gelé/film/krem/stikkpille).
• Tidligere behandlingseffekter: Reduksjon av alle akutte toksiske effekter av tidligere behandling, inkludert strålebehandling til grad ≤1 og nevropati til grad ≤2 (unntatt toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten) og restitusjon etter kirurgiske prosedyrer.
• Pasientoverholdelse: pasienter som er villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Antracyklinbehandling innen 3 måneder før start av IMP-behandling.

• Utvaskingsperioder: Annen kreftbehandling som nedenfor innen følgende periode.

  • kjemoterapi eller undersøkelsesmidler, 3 uker
  • mitomycin C og nitrosoureas, 6 uker
  • strålebehandling, 4 uker
  • målrettet terapi og endokrin terapi, 2 uker
  • MAbs og immunterapi, 4 uker
• Samtidig terapi med andre undersøkelsesprodukter.
• Trastuzumab-overfølsomhet: Anamnese med infusjonsrelaterte reaksjoner og/eller overfølsomhet overfor trastuzumab (som antistoff eller som en del av antistoff-legemiddelkonjugat), trastuzumab-emtansin eller hjelpestoffer av studiemedisinen som førte til permanent seponering av behandlingen.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert (aktiv infeksjon, diabetes, lungeemboli de siste 6 månedene, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav).
• Kardiovaskulær sykdom: Anamnese (innen 6 måneder før start av IMP) med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (CHF), hjerteinfarkt, ukontrollert hypertensjon, hjertearytmi som krever medisinering, eller baseline korrigert QT ved Fridericias formel (QTcF) ) lengde ≥ 450 ms for menn og ≥ 470 ms for kvinner. Historikk (innen 6 måneder før start av IMP) av klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (CHF), hjerteinfarkt, ukontrollert hypertensjon eller hjertearytmi krever medisiner.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved enten ekkokardiografi eller multippel-gatede innsamlingsskanning (MUGA) ved studiescreening; eller en historie med absolutt reduksjon i LVEF på ≥ 10 % poeng til < 50 % under tidligere behandling med trastuzumab eller trastuzumab emtansin, eller en historie med reduksjon i LVEF til < 40 % under tidligere behandling med trastuzumab eller trastuzumab emtansin.
• Interstitiell lungesykdom (ILD): Historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt på screening CT-skanning av brystet. Hvis lungeinfiltrater er synlige andre tester som en bryst MR, vil ytterligere testing være nødvendig for å fastslå mulig årsak til funn.
• Øyesykdom: Keratitt, eller annen klinisk signifikant hornhinnesykdom, diagnostisert av en øyelege. Eksamen inkluderer en spaltelampeundersøkelse og fluorescens-tårefilm-bruddtid. Pachymetri er valgfritt Eksamen inkluderer en spaltelampeundersøkelse, hornhinnesensitivitetstesting, fluorescens-tårefilm-bruddtid og pachymetri.
• CNS tumoral spredning: Aktiv ukontrollert/symptomatisk sentralnervesystemkreft/ryggmargskompresjon. Tidligere behandlede og klinisk stabile lesjoner, i henhold til etterforskerens vurdering, er tillatt.
• Leversykdom: Pasienter med klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen kjent hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller cirrhose.
• Nylig større operasjon innen 4 uker før start av IMP-behandling
• Graviditet eller amming
• Andre tilstander, som etter etterforskerens mening ville kompromittere sikkerheten til pasienten eller pasientens evne til å fullføre studien.