ISPY-P1.01: Оценка безопасности еженедельного введения паклитаксела с трастузумабом дуокармазином (SYD985) у пациентов с метастатическим раком

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие и получение архивных блоков FFPE (приемлемы свежесрезанные 14 неокрашенных предметных стекол опухоли), полученные до проведения каких-либо конкретных оценок и процедур исследования.
• Гистологический диагноз: Подтвержденный биопсией солидный злокачественный диагноз одного из нижеперечисленных типов, который является распространенным.
• Измерения ER, PgR и HER2 должны выполняться в соответствии с институциональными рекомендациями в условиях, одобренных CLIA, при наличии показаний. Пороговые значения для положительного/отрицательного окрашивания должны соответствовать текущим рекомендациям ASCO/CAP (Американское общество клинической онкологии/Колледжа американских патологоанатомов)2-4, опубликованным в 2017 г. для гастроэзофагеальной аденокарциномы и в 2018 г. для рака молочной железы. Для других гистологических типов оценка HER2 будет соответствовать местным институциональным критериям. Пациенты с раком молочной железы и сомнительными результатами гибридизации HER2 in situ в соответствии с текущими рекомендациями ASCO/CAP имеют право на участие.

Когорта А (деэскалация):

• HER2 POSITIVE: рак молочной железы, гастроэзофагеальная аденокарцинома, колоректальные опухоли, опухоли яичников, эндометрия и уротелия.
• HER2 LOW: грудь (независимо от статуса ЧСС)
• Когорта B (расширение):
• HER2 ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ: грудь
• HER2 LOW: грудь (независимо от статуса ЧСС)
• Предшествующая терапия: заболевание прогрессировало после как минимум одной линии стандартной/утвержденной терапии в расширенных условиях:
• Гистология: Грудь HER2 поз.
• Линии предварительной обработки разрешены
• Должен получить по крайней мере таксан и трастузумаб для запущенного/метастатического заболевания.
• Рецидив во время или в течение 6 месяцев после окончания адъювантной терапии считается как 1 линия.
• Не более 4 линий анти-HER2 терапии при прогрессирующем/метастатическом заболевании.
• Трастузумаб без прогрессирования: каждый режим химиотерапии в сочетании с трастузумабом считается отдельной линией, даже если этот режим прерывается в любое время и по любой другой причине, кроме восстановления после токсичности, связанной с лекарством, или когда химиотерапия повторяется.
• Грудь HER2low
• ЧСС отр.
• (TN)
• Не более 2 линий системной цитотоксической терапии при распространенном/метастатическом заболевании; конъюгат антитело-лекарственное средство считается цитотоксической терапией.
• Количество линий для предшествующей иммунотерапии, ингибиторов пути PI3Kinase/AKT или ингибиторов PARP не ограничено. Однако допускается не более одного ингибитора PARP.
• Грудь HER2low
• отдел кадров
• (ER/PR поз.)
• Не более 2 линий системной цитотоксической терапии при распространенном/метастатическом заболевании; конъюгат антитело-лекарственное средство считается цитотоксической терапией.
• Количество линий для эндокринной терапии, ингибиторов CDK4/6, ингибиторов пути PI3Kinase/AKT, ингибиторов PARP или иммунотерапии не ограничено.
• Гастроэзофагеальная аденокарцинома
• Должен пройти по крайней мере одну предыдущую таргетную терапию HER2 для прогрессирующего / метастатического заболевания.
• Не более 2 линий системной цитостатической терапии.
• Другая гистология: колоректальная, яичниковая, эндометриальная и уротелиальная
• Не более 2 линий системной цитотоксической терапии при распространенном/метастатическом заболевании.
• Статус производительности ECOG 0-2 (Приложение E: шкала ECOG PS).
• Расчетная ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель на момент начала лечения исследуемым лекарственным средством (ИЛП).
• Измеримое заболевание: только для когорты B (расширение), по крайней мере, одно измеримое раковое поражение, как определено Критериями оценки ответа для солидных опухолей (RECIST, версия 1.1);
• Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные результаты:
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 х ВГН (или ≤ 5,0 х ВГН при наличии метастазов в печени)
• Креатинин сыворотки в пределах нормы или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке выше установленной ВГН.
• Небеременные: тест на беременность в сыворотке или моче должен быть отрицательным в течение 14 дней после начала лечения у женщин детородного возраста. Тестирование на беременность не требуется проводить у пациенток, которые до включения в исследование были расценены как находящиеся в постменопаузе, или перенесшие двустороннюю овариэктомию, тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб.
• Контрацепция: готовность пройти адекватную контрацепцию, если есть детородный потенциал. Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать адекватные средства контрацепции в течение всего периода лечения по протоколу и в течение 6 месяцев после последнего лечения SYD985/паклитакселом. Адекватная контрацепция определяется как одна высокоэффективная форма (т.е. воздержание, (женская) мужская стерилизация) ИЛИ две эффективные формы (например, негормональные ВМС и презерватив/окклюзионный колпачок со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием).
• Эффекты предыдущей терапии: разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей терапии, включая лучевую терапию до степени ≤1 и невропатию до степени ≤2 (за исключением токсичности, не считающейся угрозой безопасности пациента) и восстановление после хирургических процедур.
• Соблюдение пациентом требований: пациенты, которые желают и могут соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Лечение антрациклинами в течение 3 месяцев до начала лечения ИМП.

• Периоды вымывания: другая противораковая терапия, указанная ниже, в течение следующего периода.

  • химиотерапия или исследуемые агенты, 3 недели
  • митомицин С и нитромочевина, 6 недель
  • лучевая терапия, 4 недели
  • таргетная терапия и эндокринная терапия, 2 недели
  • МАт и иммунотерапия, 4 недели
• Одновременная терапия с другими исследовательскими продуктами.
• Гиперчувствительность к трастузумабу: Реакции, связанные с инфузией, и/или гиперчувствительность к трастузумабу (в виде антитела или в составе конъюгата антитело-лекарственное средство), трастузумабу эмтанзину или вспомогательным веществам исследуемого препарата в анамнезе, которые привели к постоянному прекращению лечения.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, в том числе (активная инфекция, диабет, тромбоэмболия легочной артерии за последние 6 месяцев или психическое заболевание/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований исследования).
• Сердечно-сосудистые заболевания: История (в течение 6 месяцев до начала ИМП) клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний, таких как нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (ЗСН), инфаркт миокарда, неконтролируемая гипертензия, сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, или исходно скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF). ) продолжительность ≥ 450 мс для мужчин и ≥ 470 мс для женщин. История (в течение 6 месяцев до начала ИМП) клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, такого как нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (ЗСН), инфаркт миокарда, неконтролируемая гипертензия или сердечная аритмия. требующие медикаментозного лечения.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по оценке либо с помощью эхокардиографии, либо с помощью сканирования с множественными стробами (MUGA) при скрининге исследования; или наличие в анамнезе абсолютного снижения ФВ ЛЖ от ≥ 10% до < 50% во время предыдущего лечения трастузумабом или трастузумаб эмтанзином, или снижение ФВ ЛЖ до < 40% во время предыдущего лечения трастузумабом или трастузумаб эмтансином.
• Интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ): история идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующий бронхиолит), пневмонит, вызванный лекарственными препаратами, или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Если инфильтраты в легких видны с помощью других тестов, таких как МРТ молочной железы, потребуется дополнительное тестирование, чтобы установить возможную причину результатов.
• Заболевание глаз: кератит или другое клинически значимое заболевание роговицы, диагностированное офтальмологом. Обследование включает осмотр с помощью щелевой лампы и определение времени разрушения слезной пленки при флуоресценции. Пахиметрия необязательна. Обследование включает осмотр с помощью щелевой лампы, проверку чувствительности роговицы, определение времени разрыва флуоресцентной слезной пленки и пахиметрию.
• Распространение опухоли ЦНС: активный неконтролируемый/симптоматический рак центральной нервной системы/компрессия спинного мозга. Ранее леченные и клинически стабильные поражения, по мнению исследователя, допускаются.
• Заболевания печени: пациенты с клинически значимыми заболеваниями печени в анамнезе, включая вирусный или другой известный гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз печени.
• Недавняя серьезная операция в течение 4 недель до начала лечения ИМП
• Беременность или лактация
• Другое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или возможность пациента завершить исследование.