ISPY-P1.01: Bewertung der Sicherheit von wöchentlichem Paclitaxel mit Trastuzumab Duocarmazin (SYD985) bei Patienten mit metastasierendem Krebs

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung und zur Entnahme von archivierten FFPE-Blöcken (frisch geschnittene 14 ungefärbte Tumorobjektträger wären akzeptabel), die vor studienspezifischen Bewertungen und Verfahren erhalten wurden.
• Histologische Diagnose: Durch Biopsie nachgewiesene solide Malignitätsdiagnose einer der unten genannten Arten, die fortgeschritten ist.
• ER-, PgR- und HER2-Messungen sollten bei Bedarf gemäß den Richtlinien der Einrichtung in einer von der CLIA genehmigten Umgebung durchgeführt werden. Cut-off-Werte für positive/negative Färbungen sollten den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists)2-4 entsprechen, die 2017 für gastroösophageales Adenokarzinom und 2018 für Brustkrebs veröffentlicht wurden. Bei anderen histologischen Typen folgt die HER2-Beurteilung lokalen institutionellen Kriterien. Patientinnen mit Brustkrebs und zweifelhaften HER2-In-situ-Hybridisierungsergebnissen gemäß den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien sind teilnahmeberechtigt.

Kohorte A (Deeskalation):

• HER2-POSITIV: Brust-, gastroösophageales Adenokarzinom, Kolorektal-, Eierstock-, Endometrium- und Urotheltumoren
• HER2 NIEDRIG: Brust (unabhängig vom HR-Status)
• Kohorte B (Erweiterung):
• HER2 POSITIV: Brust
• HER2 NIEDRIG: Brust (unabhängig vom HR-Status)
• Vortherapie: Die Krankheit ist nach mindestens einer Standard-/zugelassenen Therapielinie im fortgeschrittenen Setting fortgeschritten:
• Histologie: Brust HER2 pos
• Vorbehandlungslinien erlaubt
• Muss mindestens ein Taxan und Trastuzumab für fortgeschrittene / metastasierte Erkrankungen erhalten haben.
• Rezidive während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der adjuvanten Therapie zählen als 1 Linie.
• Nicht mehr als 4 Anti-HER2-Therapielinien bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung.
• Trastuzumab über Progression hinaus: Jedes Chemotherapieschema in Kombination mit Trastuzumab zählt als separate Linie, auch wenn dieses Schema aus irgendeinem Grund und aus anderen Gründen als der Genesung von arzneimittelbedingter Toxizität oder wenn die Chemotherapie wiederaufgenommen wird, unterbrochen wird.
• Brust HER2low
• HR neg
• (TN)
• Nicht mehr als 2 Linien einer systemischen zytotoxischen Therapie bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung; Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gilt als zytotoxische Therapie.
• Keine Begrenzung der Anzahl von Linien für vorherige Immuntherapie, Inhibitoren des PI3Kinase/AKT-Signalwegs oder PARP-Inhibitoren. Es ist jedoch nicht mehr als ein PARP-Inhibitor erlaubt.
• Brust HER2low
• HR-Pos
• (ER/PR-Pos)
• Nicht mehr als 2 Linien einer systemischen zytotoxischen Therapie bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung; Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gilt als zytotoxische Therapie.
• Unbegrenzte Anzahl an Linien für endokrine Therapie, CDK4/6-Inhibitoren, PI3Kinase/AKT-Signalweg-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren oder Immuntherapie.
• Gastroösophageales Adenokarzinom
• Muss mindestens eine vorherige HER2-gerichtete Therapie für fortgeschrittene / metastasierte Erkrankungen erhalten haben.
• Nicht mehr als 2 Linien einer systemischen zytotoxischen Therapie.
• Andere Histologie: kolorektale, ovarielle, endometriale und urotheliale
• Nicht mehr als 2 Linien einer systemischen zytotoxischen Therapie bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 (Anhang E: ECOG-PS-Skala).
• Geschätzte Lebenserwartung > 12 Wochen zu Beginn der Behandlung mit Prüfpräparat (IMP).
• Messbare Erkrankung: nur für Kohorte B (Erweiterung), mindestens eine messbare Krebsläsion gemäß Definition in den Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST Version 1.1);
• Ausreichende Organfunktion, belegt durch folgende Laborergebnisse:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
• Serum-Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln über dem institutionellen ULN.
• Nicht schwanger: Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss der Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn negativ sein. Schwangerschaftstests müssen nicht bei Patientinnen durchgeführt werden, die vor der Aufnahme als postmenopausal beurteilt wurden oder die sich einer bilateralen Ovarektomie, totalen Hysterektomie oder bilateralen Tubenligatur unterzogen haben.
• Empfängnisverhütung: Bereitschaft zur angemessenen Empfängnisverhütung bei gebärfähigem Alter. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen für die Dauer der Protokollbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Behandlung mit SYD985/Paclitaxel eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als eine hochwirksame Form (d.h. Abstinenz, (weibliche) männliche Sterilisation) ODER zwei wirksame Formen (z.B. nicht-hormonelle Spirale und Kondom / Verschlusskappe mit spermizidem Schaum / Gel / Folie / Creme / Zäpfchen).
• Auswirkungen früherer Therapien: Abklingen aller akuten toxischen Wirkungen früherer Therapien, einschließlich Strahlentherapie bis Grad ≤1 und Neuropathie bis Grad ≤2 (mit Ausnahme von Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden) und Erholung von chirurgischen Eingriffen.
• Patienten-Compliance: Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Anthrazyklinbehandlung innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der IMP-Behandlung.

• Auswaschperioden: Andere Krebstherapien wie unten innerhalb der folgenden Periode.

  • Chemotherapie oder Prüfsubstanzen, 3 Wochen
  • Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe, 6 Wochen
  • Strahlentherapie, 4 Wochen
  • zielgerichtete Therapie und endokrine Therapie, 2 Wochen
  • MAbs und Immuntherapie, 4 Wochen
• Gleichzeitige Therapie mit anderen Prüfprodukten.
• Trastuzumab-Überempfindlichkeit: Vorgeschichte von infusionsbedingten Reaktionen und/oder Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab (als Antikörper oder als Teil eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats), Trastuzumab Emtansin oder Hilfsstoffen des Studienmedikaments, die zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung führten.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen einschließlich (aktive Infektion, Diabetes, Lungenembolie in den letzten 6 Monaten oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden).
• Herz-Kreislauf-Erkrankung: Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der IMP) von klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF), Myokardinfarkt, unkontrollierter Hypertonie, medikamentöser Herzrhythmusstörung oder korrigiertem QT nach der Fridericia-Formel (QTcF ) Länge ≥ 450 ms bei Männern und ≥ 470 ms bei Frauen. Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der IMP) klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF), Myokardinfarkt, unkontrollierter Hypertonie oder Herzrhythmusstörungen Medikamente benötigen.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt entweder durch Echokardiographie oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan beim Studien-Screening; oder eine Vorgeschichte einer absoluten Abnahme der LVEF von ≥ 10 % auf < 50 % während einer vorherigen Behandlung mit Trastuzumab oder Trastuzumab Emtansin oder eine Vorgeschichte einer Abnahme der LVEF auf < 40 % während einer vorherigen Behandlung mit Trastuzumab oder Trastuzumab Emtansin.
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD): Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose, organisierende Lungenentzündung (z. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis oder idiopathische Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Wenn Lungeninfiltrate sichtbar sind, sind andere Tests wie eine Brust-MRT erforderlich, um eine mögliche Ursache für die Befunde festzustellen.
• Augenerkrankung: Keratitis oder andere klinisch signifikante Hornhauterkrankung, die von einem Augenarzt diagnostiziert wird. Die Untersuchung umfasst eine Spaltlampenuntersuchung und die Zeit zum Aufbrechen des Fluoreszenz-Tränenfilms. Die Pachymetrie ist optional. Die Untersuchung umfasst eine Spaltlampenuntersuchung, einen Hornhautempfindlichkeitstest, die Zeit zum Aufbrechen des Fluoreszenz-Tränenfilms und eine Pachymetrie.
• ZNS-Tumorausbreitung: Aktiver unkontrollierter/symptomatischer Krebs des Zentralnervensystems/Rückenmarkskompression. Zuvor behandelte und klinisch stabile Läsionen sind nach Ermessen des Ermittlers zulässig.
• Lebererkrankung: Patienten mit klinisch signifikanter Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer bekannter Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.
• Kürzliche größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der IMP-Behandlung
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Andere Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden.