ISPY-P1.01：评估转移性癌症患者每周服用紫杉醇和曲妥珠单抗双卡马嗪 (SYD985) 的安全性

纳入标准：

• 签署知情同意书并收集在任何研究特定评估和程序之前获得的存档 FFPE 块（新鲜切割的 14 块未染色肿瘤载玻片是可以接受的）。
• 组织学诊断：经活检证实的实体恶性肿瘤诊断为下述类型之一，即晚期。
• ER、PgR 和 HER2 测量应根据机构指南在 CLIA 批准的环境中进行，如有指示。 阳性/阴性染色的临界值应符合 2017 年针对胃食管腺癌和 2018 年针对乳腺癌发布的现行 ASCO/CAP（美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会）指南2-4。 对于其他组织学类型，HER2 评估将遵循当地机构标准。 根据当前 ASCO/CAP 指南，患有乳腺癌且 HER2 原位杂交结果模棱两可的患者符合条件。

队列 A（降级）：

• HER2 阳性：乳腺癌、胃食管腺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌和尿路上皮肿瘤
• HER2 LOW：乳房（不考虑 HR 状态）
• 队列 B（扩展）：
• HER2阳性：乳房
• HER2 LOW：乳房（不考虑 HR 状态）
• 既往治疗：在晚期环境中至少接受过一种标准/批准的治疗后疾病出现进展：
• 组织学：乳房 HER2 阳性
• 允许预先治疗线
• 必须至少接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗晚期/转移性疾病。
• 辅助治疗期间或结束后 6 个月内的复发计为 1 行。
• 晚期/转移性疾病的抗 HER2 治疗不超过 4 线。
• 曲妥珠单抗超出进展：每个化疗方案与曲妥珠单抗联合使用时，如果该方案因药物相关毒性恢复以外的任何时间和任何其他原因中断，或当化疗被回收时，也算作一个单独的线。
• 乳房HER2low
• 心率负
• (田纳西州)
• 晚期/转移性疾病的全身细胞毒性治疗不超过 2 线；抗体药物偶联物算作细胞毒疗法。
• 先前免疫疗法、PI3 激酶/AKT 通路抑制剂或 PARP 抑制剂的行数没有限制。 但是，不允许使用超过一种 PARP 抑制剂。
• 乳房HER2low
• 人力资源职位
• (ER/PR 位置)
• 晚期/转移性疾病的全身细胞毒性治疗不超过 2 线；抗体药物偶联物算作细胞毒疗法。
• 内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂、PI3 激酶/AKT 通路抑制剂、PARP 抑制剂或免疫疗法的生产线数量没有限制。
• 胃食管腺癌
• 必须至少接受过一次针对晚期/转移性疾病的 HER2 靶向治疗。
• 不超过 2 线的全身细胞毒性治疗。
• 其他组织学：结直肠、卵巢、子宫内膜和尿路上皮
• 对于晚期/转移性疾病，不超过 2 线的全身细胞毒性治疗。
• ECOG 性能状态 0-2（附录 E：ECOG PS 量表）。
• 研究性药物 (IMP) 治疗开始时的预期寿命 > 12 周。
• 可测量疾病：仅对于队列 B（扩展），至少有一个可测量的癌症病灶，如实体瘤反应评估标准（RECIST 1.1 版）所定义；
• 足够的器官功能，由以下实验室结果证明：
• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm3
• 血小板计数≥100,000/mm3
• 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL，过去 28 天内未输血
• 总胆红素≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN（或存在肝转移时≤ 5.0 x ULN）
• 血清肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min/1.73 m2 适用于血清肌酐水平高于机构 ULN 的患者。
• 非妊娠：有生育能力的女性在治疗开始后 14 天内的血清或尿液妊娠试验必须为阴性。 入组前判断为绝经后，或已接受双侧卵巢切除术、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术的患者无需进行妊娠试验。
• 避孕：如果有生育潜力，愿意采取充分的避孕措施。 有生育能力的女性和男性必须在方案治疗期间和最后一次使用 SYD985/紫杉醇治疗后的 6 个月内采取充分的避孕措施。 充分的避孕被定义为一种非常有效的形式（即 禁欲，（女性）男性绝育）或两种有效形式（例如 非激素宫内节育器和避孕套/带杀精泡沫的封闭帽/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）。
• 既往治疗效果：解决既往治疗的所有急性毒性反应，包括 ≤1 级的放射治疗和 ≤2 级的神经病变（不被视为患者安全风险的毒性除外）以及从外科手术中恢复。
• 患者依从性：愿意并能够遵守预定就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序的患者。

排除标准：

• 开始 IMP 治疗前 3 个月内接受过蒽环类药物治疗。

• 洗脱期：以下期间内的其他抗癌治疗。

  • 化疗或研究药物，3 周
  • 丝裂霉素 C 和亚硝基脲，6 周
  • 放疗，4周
  • 靶向治疗和内分泌治疗，2周
  • 单克隆抗体和免疫疗法，4 周
• 与其他研究产品同时治疗。
• 曲妥珠单抗超敏反应：输液相关反应史和/或对曲妥珠单抗（作为抗体或作为抗体-药物偶联物的一部分）、曲妥珠单抗 emtansine 或研究药物赋形剂的超敏反应导致治疗永久中断。
• 不受控制的并发疾病，包括（活动性感染、糖尿病、过去 6 个月的肺栓塞，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况）。
• 心血管疾病：具有临床意义的心血管疾病病史（开始 IMP 前 6 个月内），例如不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭 (CHF)、心肌梗塞、未控制的高血压、需要药物治疗的心律失常，或通过 Fridericia 公式校正的基线 QT (QTcF) ) 男性≥ 450 毫秒，女性≥ 470 毫秒。具有临床意义的心血管疾病病史（开始 IMP 前 6 个月内），例如不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭 (CHF)、心肌梗塞、未控制的高血压或心律失常需要服药。
• 在研究筛选时通过超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描评估的左心室射血分数 (LVEF) < 50%；或 既往使用曲妥珠单抗或曲妥珠单抗 emtansine 治疗期间 LVEF 绝对下降 ≥ 10% 至 < 50% 的病史，或既往使用曲妥珠单抗或曲妥珠单抗 emtansine 治疗期间 LVEF 下降至 < 40% 的病史。
• 间质性肺病 (ILD)：特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如 闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。 如果肺部浸润在其他检查（如乳房 MRI）中可见，则需要进行额外检查以确定可能的原因。
• 眼病：由眼科医生诊断的角膜炎或其他具有临床意义的角膜疾病。 检查包括裂隙灯检查和荧光泪膜破裂时间。 测厚仪是可选的 考试包括裂隙灯检查、角膜敏感性测试、荧光泪膜破裂时间和测厚仪。
• CNS 肿瘤扩散：活动性不受控制/有症状的中枢神经系统癌症/脊髓压迫。 根据研究者的判断，允许有先前治疗过且临床稳定的病变。
• 肝病：具有临床显着肝病史的患者，包括病毒性或其他已知肝炎、当前酗酒或肝硬化。
• 开始 IMP 治疗前 4 周内的近期大手术
• 怀孕或哺乳
• 研究者认为会危及患者安全或患者完成研究的能力的其他情况。