ISPY-P1.01:Utvärdering av säkerheten för veckovis paklitaxel med Trastuzumab Duocarmazin (SYD985) hos patienter med metastaserad cancer

Inklusionskriterier:

• Undertecknat informerat samtycke och för insamling av arkiverade FFPE-block (nyklippta 14 ofärgade tumörglas skulle vara acceptabelt) som erhållits före eventuella studiespecifika bedömningar och procedurer.
• Histologisk diagnos: Biopsibeprövad solid malignitetsdiagnos av en av nedan nämnda typer, det vill säga avancerad.
• ER-, PgR- och HER2-mätningar bör utföras enligt institutionella riktlinjer, i en CLIA-godkänd miljö, när så är indicerat. Gränsvärden för positiv/negativ färgning bör vara i enlighet med gällande ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) riktlinjer 2-4 publicerade 2017 för Gastroesofageal Adenocarcinoma och 2018 för bröstcancer. För andra histologiska typer kommer HER2-bedömningen att följa lokala institutionella kriterier. Patienter med bröstcancer och tvetydiga HER2 in situ hybridiseringsresultat enligt gällande ASCO/CAP-riktlinjer är berättigade.

Kohort A (de-eskalering):

• HER2 POSITIV: bröst-, gastroesofagealt adenokarcinom, kolorektala, ovarie-, endometriella och uroteliala tumörer
• HER2 LÅG: bröst (oavsett HR-status)
• Kohort B (expansion):
• HER2 POSITIV: bröst
• HER2 LÅG: bröst (oavsett HR-status)
• Tidigare behandling: sjukdomen har fortskridit efter minst en linje av standard/godkänd behandling i avancerad inställning:
• Histologi: Bröst HER2 pos
• Tidigare behandlingslinjer tillåtna
• Måste ha fått minst en taxan och trastuzumab för avancerad/metastaserande sjukdom.
• Återfall under eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant terapi räknas som 1 rad.
• Högst 4 rader anti-HER2-terapi för avancerad/metastaserande sjukdom.
• Trastuzumab utöver progression: varje kemoterapiregim kombinerad med trastuzumab räknas som en separat rad även när den behandlingen avbryts för någon tidpunkt och någon annan anledning än återhämtning från läkemedelsrelaterad toxicitet eller när kemoterapi återvinns.
• Bröst HER2low
• HR neg
• (TN)
• Högst 2 rader av systemisk cytotoxisk terapi för avancerad/metastaserande sjukdom; antikroppsläkemedelskonjugat räknas som cellgiftsbehandling.
• Inget begränsat antal rader för tidigare immunterapi, PI3Kinase/AKT-hämmare eller PARP-hämmare. Dock är inte mer än en PARP-hämmare tillåten.
• Bröst HER2low
• HR pos
• (ER/PR pos)
• Högst 2 rader av systemisk cytotoxisk terapi för avancerad/metastaserande sjukdom; antikroppsläkemedelskonjugat räknas som cellgiftsbehandling.
• Inget begränsat antal rader för endokrin terapi, CDK4/6-hämmare, PI3Kinase/AKT-väghämmare, PARP-hämmare eller immunterapi.
• Gastroesofagealt adenokarcinom
• Måste ha fått minst en tidigare HER2-inriktad behandling för avancerad/metastaserande sjukdom.
• Inte mer än 2 rader av systemisk cytotoxisk behandling.
• Annan histologi: kolorektal, ovarie, endometrial och urotelial
• Högst 2 rader av systemisk cytotoxisk behandling för avancerad/metastaserande sjukdom.
• ECOG prestandastatus 0-2 (Bilaga E: ECOG PS skala).
• Beräknad förväntad livslängd > 12 veckor vid start av behandling med prövningsläkemedel (IMP).
• Mätbar sjukdom: endast för kohort B (expansion), minst en mätbar cancerskada enligt definitionen av svarsutvärderingskriterierna för solida tumörer (RECIST version 1.1);
• Tillräcklig organfunktion, bevisad av följande laboratorieresultat:
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm3
• Trombocytantal ≥ 100 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x den övre normalgränsen (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN i närvaro av levermetastaser)
• Serumkreatinin inom normala institutionella gränser eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 för patienter med serumkreatininnivåer över institutionell ULN.
• Icke-gravid: Serum- eller uringraviditetstest måste vara negativt inom 14 dagar efter behandlingsstart hos kvinnor i fertil ålder. Graviditetstest behöver inte utföras på patienter som bedöms vara postmenopausala före inskrivningen, eller som har genomgått bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering.
• Preventivmedel: Vilja att genomgå adekvat preventivmedel vid fertil ålder. Kvinnor i fertil ålder och män måste använda adekvat preventivmedel under hela protokollbehandlingen och i 6 månader efter den senaste behandlingen med SYD985/paklitaxel. Adekvat preventivmedel definieras som en mycket effektiv form (dvs. abstinens, (fe)manlig sterilisering) ELLER två effektiva former (t.ex. icke-hormonell spiral och kondom / ocklusiv lock med spermiedödande skum / gel / film / kräm / stolpiller).
• Tidigare behandlingseffekter: Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare behandling, inklusive strålbehandling till grad ≤1 och neuropati till grad ≤2 (förutom toxicitet som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten) och återhämtning från kirurgiska ingrepp.
• Patientefterlevnad: patienter som är villiga och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Antracyklinbehandling inom 3 månader innan IMP-behandling påbörjas.

• Uttvättningsperioder: Annan cancerbehandling enligt nedan inom följande period.

  • kemoterapi eller prövningsmedel, 3 veckor
  • mitomycin C och nitrosoureas, 6 veckor
  • strålbehandling, 4 veckor
  • riktad terapi och endokrin terapi, 2 veckor
  • MAbs och immunterapi, 4 veckor
• Samtidig terapi med andra undersökningsprodukter.
• Trastuzumab-överkänslighet: Anamnes med infusionsrelaterade reaktioner och/eller överkänslighet mot trastuzumab (som antikropp eller som en del av antikropp-läkemedelskonjugat), trastuzumab-emtansin eller hjälpämnen av studieläkemedlet, vilket ledde till permanent avbrytande av behandlingen.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive (aktiv infektion, diabetes, lungemboli under de senaste 6 månaderna, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven).
• Kardiovaskulär sjukdom: Historik (inom 6 månader före start av IMP) av kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom instabil angina, kronisk hjärtsvikt (CHF), hjärtinfarkt, okontrollerad hypertoni, hjärtarytmi som kräver medicinering eller baseline korrigerad QT enligt Fridericias formel (QTcF) ) längd ≥ 450 ms för män och ≥ 470 ms för kvinnor. Historik (inom 6 månader före start av IMP) av kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom såsom instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (CHF), hjärtinfarkt, okontrollerad hypertoni eller hjärtarytmi som kräver medicin.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med antingen ekokardiografi eller multipel-gated acquisition (MUGA) skanning vid studiescreening; eller en historia av absolut minskning av LVEF på ≥ 10 %-poäng till < 50 % under tidigare behandling med trastuzumab eller trastuzumab emtansin, eller en historia av minskning av LVEF till < 40 % under tidigare behandling med trastuzumab eller trastuzumab emtansin.
• Interstitiell lungsjukdom (ILD): Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Om lunginfiltrat är synliga andra tester såsom en bröst-MR, kommer ytterligare tester att krävas för att fastställa möjlig orsak till fynden.
• Ögonsjukdom: Keratit, eller annan kliniskt signifikant hornhinnesjukdom, diagnostiserad av en ögonläkare. Undersökningen inkluderar en spaltlampaundersökning och fluorescens-tårfilmens upplösningstid. Pachymetri är valfritt. Examen inkluderar en spaltlampsundersökning, hornhinnekänslighetstestning, fluorescens-tårfilmsbrytningstid och pachymetri.
• CNS-tumörspridning: Aktiv okontrollerad/symptomatisk cancer i centrala nervsystemet/ryggmärgskompression. Tidigare behandlade och kliniskt stabila lesioner, enligt utredarens bedömning, är tillåtna.
• Leversjukdom: Patienter med kliniskt signifikant anamnes på leversjukdom, inklusive viral eller annan känd hepatit, pågående alkoholmissbruk eller cirros.
• Nyligen genomförd större operation inom 4 veckor innan IMP-behandling påbörjas
• Graviditet eller amning
• Andra tillstånd, som enligt utredarens åsikt skulle äventyra patientens säkerhet eller patientens förmåga att slutföra studien.