Traitement néoadjuvant par inhibiteur de point de contrôle immunitaire dans le cancer urothélial (ABACUS-2)

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion spécifiques à la cohorte • Cohorte vésicale : Carcinome histopathologique confirmé de l'urothélium (T1 haut grade -T4a) dans la vessie avec des sous-types histologiques mixtes ou rares tels qu'un épidermoïde ou un adénocarcinome. Les patients présentant des histologies mixtes doivent avoir un modèle cellulaire dominant non transitionnel.

• Cohorte UTUC :

Carcinome urothélial des voies urinaires supérieures (pelvis rénal et uretère) confirmé par histopathologie, de haut grade ou à haut risque. Cette cohorte comprend tous les patients atteints d'une tumeur maligne des voies supérieures qui, de l'avis des investigateurs, sont éligibles à une chirurgie radicale (néphrourétérectomie ou résection distale de l'uretère). Le carcinome urothélial des voies urinaires supérieures est considéré comme une maladie à haut risque si l'un des facteurs ci-dessous est présent :

• Hydronéphrose
• Taille de la tumeur> 2 cm sur l'imagerie en coupe
• Cytologie de haut niveau
• Biopsie de haute qualité
• Maladie multifocale
• Histologie variante
• Antécédents de cystectomie radicale pour cancer urothélial de la vessie

Tous les patients subissant une chirurgie radicale à visée curative de l'avis de l'investigateur sont éligibles. Les interventions chirurgicales radicales comprennent la néphrourétérectomie ou la résection urétérale distale.

Critères généraux d'inclusion :

1. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit
2. Capacité à respecter le protocole
3. Âge ≥ 18 ans
4. Maladie résiduelle après TURBT ou URS (avis chirurgical, endoscopie ou présence radiologique).
5. Apte et prévu pour une chirurgie radicale à visée curative de l'avis de l'investigateur (selon les directives locales).
6. Maladie N0 ou M0 CT ou IRM (dans les 4 semaines suivant l'inscription)
7. Échantillons représentatifs de tumeurs incluses dans la paraffine fixée au formol (FFPE) avec un rapport de pathologie associé qui sont déterminés comme étant disponibles et suffisants pour les tests centraux.
8. Patients qui refusent une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine ou chez qui une thérapie néoadjuvante à base de cisplatine n'est pas appropriée.
9. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
10. Test de grossesse négatif dans les 2 semaines suivant le jour 1 du cycle 1 pour les patientes en âge de procréer.
11. Pour les patientes en âge de procréer d'utiliser une ou plusieurs formes de contraception très efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement) et de continuer à l'utiliser pendant 90 jours après la dernière dose d'atezolizumab.

12. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate dans les 4 semaines précédant le premier traitement de l'étude, définie par les éléments suivants :

    1. ANC ≥ 1 500 cellules/μL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
    2. Nombre de globules blancs > 2 500/μL
    3. Nombre de lymphocytes ≥ 500/μL
    4. Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
    5. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythropoïétique pour répondre à ce critère).
    6. AST ou ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement (les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 × la LSN de l'établissement peuvent être inclus).
    7. INR et aPTT ≤ 1,5 × LSN institutionnelle. Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.
    8. Clairance de la créatinine calculée ≥ 20 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)

Critère d'exclusion:

1. Patientes enceintes et allaitantes.
2. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que pour le diagnostic.
3. Auparavant chimiothérapie intraveineuse pour cancer urothélial.
4. Patients ayant déjà subi une greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
5. Traitement antérieur avec des agonistes du CD137, des anti-CTLA-4, des anti-programmed death-1 (PD-1) ou des anticorps thérapeutiques anti-PD-L1 ou des agents ciblant les voies.
6. Les patients ne doivent pas avoir reçu de stéroïdes oraux ou IV pendant 14 jours avant l'entrée dans l'étude. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés, de doses de remplacement physiologiques de glucocorticoïdes (c'est-à-dire pour l'insuffisance surrénalienne) et de minéralocorticoïdes (par ex. fludrocortisone) est autorisée.
7. A reçu des antibiotiques thérapeutiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 14 jours précédant l'inscription (les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles).
8. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'inscription ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
9. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine [IL] -2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant l'inscription.
10. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique dans les 4 semaines précédant l'inscription.
11. Preuve d'une maladie concomitante importante non contrôlée pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris une maladie hépatique importante (telle qu'une cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure).
12. Tumeurs malignes autres que la CU dans les 5 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, un carcinome basocellulaire ou épidermoïde cancer de la peau, ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou cancer localisé de la prostate traité à visée curative et absence d'antigène spécifique de la prostate (PSA) rechute ou cancer incident de la prostate (score de Gleason ≤ 3 + 4 et PSA < 10 ng/ mL sous surveillance active et naïf de traitement).
13. Infections graves dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave.
14. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'inscription, arythmies instables ou angor instable.
15. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique (antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) est autorisé).
16. Patients atteints de diabète sucré de type 1 non contrôlé. Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlés par un régime d'insuline stable sont éligibles.
17. Patients présentant une infection active par le virus de l'hépatite (définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou de l'hépatite C. des anticorps positifs contre l'antigène central de l'hépatite B [test d'anticorps anti-HBc]) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
18. Test positif pour le VIH
19. Patients atteints de tuberculose active
20. Antécédents de troubles gastro-intestinaux (troubles médicaux ou chirurgie extensive) pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
21. Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN institutionnelle) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant la poursuite de l'utilisation d'un traitement par bisphosphonates ou de denosumab. Les patients qui reçoivent un traitement par bisphosphonates ou du dénosumab spécifiquement pour prévenir les événements osseux et qui n'ont pas d'antécédents d'hypercalcémie cliniquement significative sont éligibles. Les patients qui reçoivent du dénosumab avant l'inscription doivent être disposés et éligibles pour recevoir un bisphosphonate à la place pendant l'étude.
22. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite , ou glomérulonéphrite.
23. Patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune, à moins qu'ils ne reçoivent une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde.
24. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
25. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab