Neoadjuvantní léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu u uroteliálního karcinomu (ABACUS-2)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria zahrnutí specifická pro kohortu • Kohorta močového měchýře: Histopatologicky potvrzený karcinom urotelu (T1 vysoký stupeň -T4a) v močovém měchýři se smíšenými nebo vzácnými histologickými podtypy, jako je spinocelulární nebo adenokarcinom. Pacienti se smíšenou histologií musí mít dominantní nepřechodný buněčný vzor.

• Kohorta UTUC:

Histopatologicky potvrzený uroteliální karcinom horních cest močových vysokého stupně nebo vysoce rizikového (renální pánvičky a močovodu). Tato kohorta zahrnuje všechny pacienty s malignitou horního traktu, kteří jsou podle názoru zkoušejících způsobilí k radikální operaci (nefroureterektomii nebo resekci distálního ureteru). Uroteliální karcinom horních močových cest se kvalifikuje jako vysoce rizikové onemocnění, pokud je přítomen některý z níže uvedených faktorů:

• Hydronefróza
• Velikost nádoru > 2 cm na zobrazení příčného řezu
• Vysoce kvalitní cytologie
• Vysoce kvalitní biopsie
• Multifokální onemocnění
• Variantní histologie
• Předchozí radikální cystektomie pro uroteliální karcinom močového měchýře

Všichni pacienti podstupující radikální operaci s kurativním záměrem jsou podle názoru zkoušejícího způsobilí. Radikální chirurgické intervence zahrnují nefroureterektomii nebo distální resekci ureteru.

Obecná kritéria zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas
2. Schopnost dodržovat protokol
3. Věk ≥ 18 let
4. Reziduální onemocnění po TURBT nebo URS (chirurgický posudek, endoskopie nebo radiologická přítomnost).
5. Vhodné a plánované pro radikální operaci s léčebným záměrem podle názoru zkoušejícího (podle místních doporučení).
6. CT nebo MRI onemocnění N0 nebo M0 (do 4 týdnů od registrace)
7. Reprezentativní vzorky tumoru zalité ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) s přidruženou zprávou o patologii, které jsou určeny jako dostupné a dostatečné pro centrální testování.
8. Pacienti, kteří odmítají neoadjuvantní chemoterapii založenou na cisplatině nebo u nichž není neoadjuvantní léčba na bázi cisplatiny vhodná.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
10. Negativní těhotenský test do 2 týdnů od 1. dne cyklu 1 u pacientek ve fertilním věku.
11. U pacientek ve fertilním věku používat vysoce účinnou formu (formy) antikoncepce (tj. takovou, která má za následek nízkou míru selhání [<1 % ročně], pokud je používána důsledně a správně) a pokračovat v jejím užívání po dobu 90 dnů po poslední dávka atezolizumabu.

12. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů během 4 týdnů před první léčbou ve studii definovaná následovně:

    1. ANC ≥ 1500 buněk/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
    2. Počet bílých krvinek > 2500/μL
    3. Počet lymfocytů ≥ 500/μL
    4. Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
    5. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (pacienti mohou dostat transfuzi nebo erytropoetickou léčbu, aby splnili toto kritérium).
    6. AST nebo ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3× ústavní ULN).
    7. INR a aPTT ≤ 1,5 × institucionální ULN. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
    8. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 20 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné a kojící pacientky.
2. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zařazením nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiného než pro diagnostiku.
3. Dříve intravenózní chemoterapie u uroteliálního karcinomu.
4. Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo solidních orgánů.
5. Předchozí léčba agonisty CD137, anti-CTLA-4, anti-programovaná smrt-1 (PD-1), nebo anti-PD-L1 terapeutická protilátka nebo činidla cílená na dráhu.
6. Pacienti nesměli užívat perorální nebo IV steroidy po dobu 14 dnů před vstupem do studie. Užívání inhalačních kortikosteroidů, fyziologických náhradních dávek glukokortikoidů (tj. při nedostatečnosti nadledvin) a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povolen.
7. Obdrželi terapeutická perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 14 dnů před zařazením (vhodní jsou pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci)).
8. Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zařazením nebo předpokládané, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována.
9. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu [IL]-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zařazením.
10. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiné klinické studii s terapeutickým záměrem během 4 týdnů před zařazením.
11. Důkazy o významném nekontrolovaném souběžném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně významného onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly).
12. Malignity jiné než UC během 5 let před cyklem 1, 1. den, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti a léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazálních nebo dlaždicových buněk rakovina kůže nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem) nebo lokalizovaný karcinom prostaty léčený s kurativním záměrem a absence recidivy prostatického specifického antigenu (PSA) nebo náhodný karcinom prostaty (Gleasonovo skóre ≤ 3 + 4 a PSA < 10 ng/ ml podstupující aktivní dohled a léčbu bez předchozí léčby).
13. Závažné infekce během 4 týdnů před zařazením do studie včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii.
14. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (II. třída nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před zařazením do studie, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
15. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku (Historie radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povoleno).
16. Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus 1. typu. Vhodné jsou pacienti s diabetem 1. typu kontrolovaným stabilním inzulínovým režimem.
17. Pacienti s aktivní hepatitidou (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] protilátka). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
18. Pozitivní test na HIV
19. Pacienti s aktivní tuberkulózou
20. Anamnéza gastrointestinálních poruch (lékařské poruchy nebo rozsáhlé chirurgické zákroky), které mohou interferovat s vstřebáváním studovaného léku.
21. Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ústavní ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem. Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty nebo denosumab specificky k prevenci kostních příhod a kteří nemají v anamnéze klinicky významnou hyperkalcémii. Pacienti, kteří před zařazením do studie dostávají denosumab, musí být ochotni a způsobilí během studie místo toho dostávat bisfosfonáty.
22. Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritida.
23. Pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, pokud nedostávají stabilní dávku hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
24. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
25. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu