Tratamento com Inibidor de Checkpoint Imune Neoadjuvante em Câncer Urotelial (ABACUS-2)

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão específicos de coorte • Coorte de bexiga: carcinoma do urotélio confirmado histopatologicamente (T1 alto grau -T4a) na bexiga com subtipos histológicos mistos ou raros, como células escamosas ou adenocarcinoma. Pacientes com histologias mistas devem ter um padrão celular não transicional dominante.

• Coorte UTUC:

Carcinoma urotelial do trato urinário superior de alto grau ou alto risco confirmado histopatologicamente (pelve renal e ureter). Esta coorte inclui todos os pacientes com malignidade do trato superior que, na opinião dos investigadores, se qualificam para cirurgia radical (nefroureterectomia ou ressecção do ureter distal). O carcinoma urotelial do trato urinário superior se qualifica como doença de alto risco se algum dos fatores abaixo estiver presente:

• Hidronefrose
• Tamanho do tumor > 2 cm na imagem transversal
• Citologia de alto grau
• Biópsia de alto grau
• doença multifocal
• histologia variante
• Cistectomia radical prévia para câncer urotelial da bexiga

Todos os pacientes submetidos a cirurgia radical com intenção curativa na opinião do investigador são elegíveis. Intervenções cirúrgicas radicais incluem nefroureterectomia ou ressecção ureteral distal.

Critérios gerais de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito
2. Capacidade de cumprir o protocolo
3. Idade ≥ 18 anos
4. Doença residual após TURBT ou URS (parecer cirúrgico, endoscopia ou presença radiológica).
5. Adequado e planejado para cirurgia radical com intenção curativa na opinião do investigador (de acordo com as diretrizes locais).
6. Doença N0 ou M0 CT ou MRI (dentro de 4 semanas após o registro)
7. Amostras de tumor representativas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) com um relatório de patologia associado que são determinadas como disponíveis e suficientes para testes centrais.
8. Pacientes que recusam quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina ou nos quais a terapia neoadjuvante baseada em cisplatina não é apropriada.
9. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
10. Teste de gravidez negativo dentro de 2 semanas do Dia 1 do Ciclo 1 para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar.
11. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz (isto é, uma que resulta em uma baixa taxa de falha [<1% ao ano] quando usada de forma consistente e correta) e continuar seu uso por 90 dias após a última dose de atezolizumabe.

12. Função hematológica e de órgão-alvo adequada dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo definido pelo seguinte:

    1. ANC ≥ 1500 células/μL (sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1)
    2. Contagens de WBC > 2500/μL
    3. Contagem de linfócitos ≥ 500/μL
    4. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1)
    5. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos ou receber tratamento eritropoiético para atender a esse critério).
    6. AST ou ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN) (pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina ≤ 3 × o LSN institucional podem ser inscritos).
    7. INR e aPTT ≤ 1,5 × o LSN institucional. Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
    8. Depuração de creatinina calculada ≥ 20 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault)

Critério de exclusão:

1. Pacientes do sexo feminino grávidas e lactantes.
2. Grande procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo, exceto para diagnóstico.
3. Anteriormente quimioterapia intravenosa para câncer urotelial.
4. Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.
5. Tratamento prévio com agonistas de CD137, anti-CTLA-4, anti-morte programada-1 (PD-1) ou anticorpo terapêutico anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias.
6. Os pacientes não devem ter recebido esteróides orais ou IV por 14 dias antes da entrada no estudo. O uso de corticosteroides inalatórios, doses de reposição fisiológica de glicocorticoides (ou seja, para insuficiência adrenal) e mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.
7. Receberam antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 14 dias antes da inscrição (pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis).
8. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
9. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina [IL]-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for menor, antes da inscrição.
10. Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica dentro de 4 semanas antes da inscrição.
11. Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo maior não controlado ou síndrome da veia cava superior).
12. Malignidades diferentes da UC dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, células basais ou escamosas câncer de pele ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa e ausência de recidiva do antígeno prostático específico (PSA) ou câncer de próstata incidental (escore de Gleason ≤ 3 + 4 e PSA < 10 ng/ mL em vigilância ativa e virgem de tratamento).
13. Infecções graves dentro de 4 semanas antes da inclusão no estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
14. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores à inscrição, arritmias instáveis ​​ou angina instável.
15. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada do tórax (História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido).
16. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 não controlado. Pacientes com diabetes tipo 1 controlados com um regime estável de insulina são elegíveis.
17. Pacientes com infecção por hepatite ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C. anticorpo positivo para antígeno central da hepatite B [anti-HBc] teste de anticorpo) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
18. Teste positivo para HIV
19. Pacientes com tuberculose ativa
20. Histórico de distúrbios gastrointestinais (distúrbios médicos ou cirurgia extensa) que podem interferir na absorção do medicamento do estudo.
21. Hipercalcemia não controlada (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou Ca > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN institucional) ou hipercalcemia sintomática requerendo uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe. Os pacientes que estão recebendo terapia com bisfosfonatos ou denosumabe especificamente para prevenir eventos esqueléticos e que não têm histórico de hipercalcemia clinicamente significativa são elegíveis. Os pacientes que estão recebendo denosumabe antes da inscrição devem estar dispostos e elegíveis para receber um bisfosfonato enquanto estiverem no estudo.
22. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite , ou glomerulonefrite.
23. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune, a menos que estejam recebendo uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide.
24. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
25. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe