Tratamiento neoadyuvante con inhibidores del punto de control inmunitario en el cáncer urotelial (ABACUS-2)

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión específicos de la cohorte • Cohorte de vejiga: carcinoma de urotelio confirmado histopatológicamente (T1 alto grado -T4a) en la vejiga con subtipos histológicos mixtos o raros, como el de células escamosas o el adenocarcinoma. Los pacientes con histologías mixtas deben tener un patrón celular no transicional dominante.

• Cohorte UTUC:

Carcinoma urotelial del tracto urinario superior (pelvis renal y uréter) confirmado histopatológicamente, de alto grado o alto riesgo. Esta cohorte incluye a todos los pacientes con malignidad del tracto superior que, en opinión de los investigadores, califican para una cirugía radical (nefroureterectomía o resección del uréter distal). El carcinoma urotelial del tracto urinario superior se considera una enfermedad de alto riesgo si se presenta alguno de los siguientes factores:

• hidronefrosis
• Tamaño del tumor > 2 cm en imágenes transversales
• Citología de alto grado
• Biopsia de alto grado
• enfermedad multifocal
• Histología variante
• Cistectomía radical previa por cáncer urotelial de vejiga

Son elegibles todos los pacientes sometidos a cirugía radical con intención curativa a juicio del investigador. Las intervenciones quirúrgicas radicales incluyen la nefroureterectomía o la resección ureteral distal.

Criterios generales de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
2. Capacidad para cumplir con el protocolo.
3. Edad ≥ 18 años
4. Enfermedad residual tras TURBT o URS (opinión quirúrgica, endoscopia o presencia radiológica).
5. Apto y planificado para cirugía radical con intención curativa a juicio del investigador (según las guías locales).
6. Enfermedad N0 o M0 CT o MRI (dentro de las 4 semanas posteriores al registro)
7. Muestras tumorales representativas fijadas en formalina e incrustadas en parafina (FFPE) con un informe patológico asociado que se determina que están disponibles y son suficientes para las pruebas centrales.
8. Pacientes que rechazan la quimioterapia basada en cisplatino neoadyuvante o en quienes la terapia basada en cisplatino neoadyuvante no es apropiada.
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
10. Prueba de embarazo negativa dentro de las 2 semanas del Día 1 Ciclo 1 para pacientes mujeres en edad fértil.
11. Que las pacientes en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos de gran eficacia (es decir, uno que dé lugar a una baja tasa de fracaso [<1 % por año] cuando se utiliza de forma sistemática y correcta) y que continúe usándolo durante 90 días después de la última dosis de atezolizumab.

12. Función hematológica y de órganos diana adecuada en las 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio definido por lo siguiente:

    1. ANC ≥ 1500 células/μL (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1)
    2. Recuentos de glóbulos blancos > 2500/μL
    3. Recuento de linfocitos ≥ 500/μL
    4. Recuento de plaquetas ≥ 100 000/μl (sin transfusión en las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1)
    5. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusión o recibir tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio).
    6. AST o ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN) (se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 veces el LSN institucional).
    7. INR y aPTT ≤ 1,5 × LSN institucional. Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
    8. Depuración de creatinina calculada ≥ 20 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)

Criterio de exclusión:

1. Pacientes mujeres embarazadas y lactantes.
2. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas a la inscripción o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico.
3. Quimioterapia intravenosa previa para el cáncer urotelial.
4. Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos.
5. Tratamiento previo con agonistas de CD137, anti-CTLA-4, anti-muerte programada-1 (PD-1) o anticuerpo terapéutico anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía.
6. Los pacientes no deben haber recibido esteroides orales o intravenosos durante los 14 días anteriores al ingreso al estudio. El uso de corticosteroides inhalados, dosis de reemplazo fisiológico de glucocorticoides (es decir, para insuficiencia suprarrenal) y mineralocorticoides (p. fludrocortisona) está permitido.
7. Recibieron antibióticos orales o intravenosos (IV) terapéuticos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción (los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles).
8. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será requerida durante el estudio.
9. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina [IL]-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes de la inscripción.
10. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
11. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de vena cava superior).
12. Neoplasias malignas distintas de la CU dentro de los 5 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratadas con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales o de células escamosas). cáncer de piel, o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y ausencia de recidiva del antígeno prostático específico (PSA) o cáncer de próstata incidental (puntuación de Gleason ≤ 3 + 4 y PSA < 10 ng/ mL en vigilancia activa y tratamiento naïve).
13. Infecciones graves en las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
14. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o mayor), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, arritmias inestables o angina inestable.
15. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección (antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) esta permitido).
16. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 no controlada. Los pacientes con diabetes tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable son elegibles.
17. Pacientes con infección de hepatitis activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una anticuerpos positivos para la prueba de anticuerpos del antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
18. Prueba positiva para el VIH
19. Pacientes con tuberculosis activa
20. Antecedentes de trastornos gastrointestinales (trastornos médicos o cirugía extensa) que puedan interferir con la absorción del fármaco del estudio.
21. Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > el ULN institucional) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bisfosfonatos o denosumab. Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab específicamente para prevenir eventos esqueléticos y que no tienen antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles. Los pacientes que reciben denosumab antes de la inscripción deben estar dispuestos y ser elegibles para recibir un bisfosfonato en su lugar durante el estudio.
22. Antecedentes de enfermedad autoinmune que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
23. Pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad, a menos que reciban una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo.
24. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
25. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab