Неоадъювантное лечение ингибиторами иммунных контрольных точек при уротелиальном раке (ABACUS-2)

Критерии включения:

Специфические для когорты критерии включения • Когорта мочевого пузыря: гистопатологически подтвержденная карцинома уротелия (T1 высокой степени злокачественности — T4a) в мочевом пузыре со смешанными или редкими гистологическими подтипами, такими как плоскоклеточная или аденокарцинома. Пациенты со смешанной гистологией должны иметь доминирующий непереходный клеточный паттерн.

• Когорта UTUC:

Гистопатологически подтвержденная уротелиальная карцинома верхних мочевых путей высокой степени или высокого риска (почечная лоханка и мочеточник). В эту когорту входят все пациенты со злокачественными новообразованиями верхних мочевыводящих путей, которым, по мнению исследователей, показана радикальная операция (нефроуретерэктомия или дистальная резекция мочеточника). Уротелиальная карцинома верхних мочевыводящих путей квалифицируется как заболевание высокого риска, если присутствует любой из следующих факторов:

• гидронефроз
• Размер опухоли >2 см на поперечном срезе
• Цитология высокой степени
• Биопсия высокой степени злокачественности
• Многоочаговое заболевание
• Вариантная гистология
• Предыдущая радикальная цистэктомия по поводу уротелиального рака мочевого пузыря

Все пациенты, перенесшие радикальную операцию с лечебной целью, по мнению исследователя, подходят. Радикальные оперативные вмешательства включают нефроуретерэктомию или дистальную резекцию мочеточника.

Общие критерии включения:

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие
2. Возможность соблюдения протокола
3. Возраст ≥ 18 лет
4. Остаточная болезнь после ТУР или УРС (хирургическое заключение, эндоскопия или рентгенологическое присутствие).
5. По мнению исследователя, подходит и планируется для радикальной операции с лечебной целью (в соответствии с местными рекомендациями).
6. Заболевание N0 или M0 КТ или МРТ (в течение 4 недель после регистрации)
7. Репрезентативные фиксированные формалином залитые в парафин (FFPE) образцы опухолей с соответствующим отчетом о патологии, которые признаны доступными и достаточными для централизованного тестирования.
8. Пациенты, которые отказываются от неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина или которым неоадъювантная терапия на основе цисплатина не подходит.
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
10. Отрицательный тест на беременность в течение 2 недель после 1-го дня цикла 1 для пациенток детородного возраста.
11. Женщинам-пациентам с детородным потенциалом следует использовать высокоэффективную(ые) форму(ы) контрацепции (т.е. форму(ы), которая приводит к низкой частоте неудач [<1% в год] при постоянном и правильном использовании) и продолжать ее использование в течение 90 дней после последняя доза атезолизумаба.

12. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней в течение 4 недель до первого исследуемого лечения определяется следующим:

    1. ANC ≥ 1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
    2. Число лейкоцитов > 2500/мкл
    3. Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
    4. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
    5. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты или получать эритропоэтическую терапию, чтобы соответствовать этому критерию).
    6. АСТ или АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) учреждения (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВГН учреждения).
    7. МНО и АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН учреждения. Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
    8. Расчетный клиренс креатинина ≥ 20 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)

Критерий исключения:

1. Беременные и кормящие пациентки.
2. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования, кроме диагностики.
3. Ранее внутривенная химиотерапия уротелиального рака.
4. Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток или паренхиматозных органов.
5. Предшествующее лечение агонистами CD137, антителами против CTLA-4, против запрограммированной смерти-1 (PD-1) или терапевтическими антителами против PD-L1 или агентами, воздействующими на пути.
6. Пациенты не должны были принимать пероральные или внутривенные стероиды в течение 14 дней до включения в исследование. Применение ингаляционных кортикостероидов, физиологических заместительных доз глюкокортикоидов (например, при надпочечниковой недостаточности) и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) разрешен.
7. Получали терапевтические пероральные или внутривенные (в/в) антибиотики в течение 14 дней до включения в исследование (пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для профилактики инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких) имеют право на участие).
8. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до включения или ожидания того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
9. Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин [ИЛ]-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до включения в исследование.
10. Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании с терапевтической целью в течение 4 недель до включения.
11. Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезное заболевание печени (например, цирроз, неконтролируемый большой судорожный синдром или синдром верхней полой вены).
12. Злокачественные новообразования, отличные от язвенного колита, в течение 5 лет до цикла 1, день 1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и леченных с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточная опухоль). рак кожи или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью), или локализованный рак предстательной железы, пролеченный с лечебной целью, и отсутствие рецидива простат-специфического антигена (ПСА), или случайный рак предстательной железы (показатель Глисона ≤ 3 + 4 и ПСА < 10 нг/ мл, находящиеся под активным наблюдением и ранее не получавшие лечения).
13. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до включения в исследование, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
14. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до включения в исследование, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
15. История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), медикаментозного пневмонита, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки (история лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз) разрешено).
16. Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом 1 типа. Пациенты с диабетом 1 типа, контролируемые стабильным режимом инсулинотерапии, имеют право на участие.
17. Пациенты с активной инфекцией гепатита (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С. положительный тест на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc] антитела) имеют право. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
18. Положительный тест на ВИЧ
19. Больные активным туберкулезом
20. Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (соматические заболевания или обширные хирургические вмешательства), которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
21. Неконтролируемая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН учреждения) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом. Пациенты, получающие терапию бисфосфонатами или деносумабом специально для предотвращения нарушений скелета и не имеющие в анамнезе клинически значимой гиперкальциемии, имеют право на участие. Пациенты, получающие деносумаб до включения в исследование, должны иметь желание и право на получение бисфосфоната вместо этого во время исследования.
22. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит. или гломерулонефрит.
23. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, если только они не получают стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы.
24. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
25. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.