Neoadjuverende immunkontrolpunkthæmmerbehandling ved urothelial kræft (ABACUS-2)

Inklusionskriterier:

Kohortespecifikke inklusionskriterier • Blærekohorte: Histopatologisk bekræftet carcinom i urothelium (T1 højgradig -T4a) i blæren med blandede eller sjældne histologiske undertyper såsom pladecelle- eller adenokarcinom. Patienter med blandede histologier skal have et dominerende ikke-overgangscellemønster.

• UTUC-kohorte:

Histopatologisk bekræftet, højgradig eller højrisiko øvre urinvejsurothelial carcinom (nyrebækken og urinleder). Denne kohorte omfatter alle patienter med malignitet i den øvre del af luftvejene, som efter efterforskernes opfattelse er kvalificeret til radikal kirurgi (nephroureterektomi eller distal ureterresektion). Urothelial carcinom i de øvre urinveje kvalificeres som højrisikosygdom, hvis nogen af ​​nedenstående faktorer er til stede:

• Hydronefrose
• Tumorstørrelse >2 cm på tværsnitsbilleddannelse
• Høj grad af cytologi
• Højkvalitets biopsi
• Multifokal sygdom
• Variant histologi
• Tidligere radikal cystektomi for urothelial kræft i blæren

Alle patienter, der gennemgår radikal kirurgi med kurativ hensigt efter investigators mening, er kvalificerede. Radikale kirurgiske indgreb omfatter nefroureterektomi eller distal ureteral resektion.

Generelle inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke
2. Evne til at overholde protokollen
3. Alder ≥ 18 år
4. Restsygdom efter TURBT eller URS (kirurgisk vurdering, endoskopi eller radiologisk tilstedeværelse).
5. Fit og planlagt til radikal kirurgi med helbredende hensigt efter investigators mening (i henhold til lokale retningslinjer).
6. N0 eller M0 sygdom CT eller MR (inden for 4 uger efter registrering)
7. Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver med en tilhørende patologirapport, der er fastslået at være tilgængelig og tilstrækkelig til central test.
8. Patienter, der nægter neoadjuverende cisplatin-baseret kemoterapi, eller hos hvem neoadjuverende cisplatin-baseret behandling ikke er passende.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
10. Negativ graviditetstest inden for 2 uger efter dag 1 cyklus 1 for kvindelige patienter i den fødedygtige alder.
11. For kvindelige patienter i den fertile alder at bruge en eller flere former for prævention (dvs. en form, der resulterer i en lav fejlrate [<1 % pr. år], når den anvendes konsekvent og korrekt) og fortsætte brugen i 90 dage efter sidste dosis atezolizumab.

12. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion inden for 4 uger før den første undersøgelsesbehandling defineret af følgende:

    1. ANC ≥ 1500 celler/μL (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)
    2. WBC-tal > 2500/μL
    3. Lymfocyttal ≥ 500/μL
    4. Blodpladetal ≥ 100.000/μL (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)
    5. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (patienter kan få transfusion eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium).
    6. AST eller ALAT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 gange den institutionelle øvre grænse for normal (ULN) (patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 × den institutionelle ULN kan blive indskrevet).
    7. INR og aPTT ≤ 1,5 × den institutionelle ULN. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
    8. Beregnet kreatininclearance ≥ 20 ml/min (Cockcroft-Gault formel)

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide og ammende kvindelige patienter.
2. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før tilmelding eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose.
3. Tidligere intravenøs kemoterapi mod urotelkræft.
4. Patienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation.
5. Forudgående behandling med CD137-agonister, anti-CTLA-4, anti-programmeret død-1 (PD-1), eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting-midler.
6. Patienter må ikke have haft orale eller IV-steroider i 14 dage før studiestart. Brugen af ​​inhalerede kortikosteroider, fysiologiske erstatningsdoser af glukokortikoider (dvs. ved binyrebarkinsufficiens) og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt.
7. Modtaget terapeutiske orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 14 dage før indskrivning (patienter, der modtager profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede).
8. Administration af en levende svækket vaccine inden for 4 uger før tilmelding eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.
9. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner eller interleukin [IL]-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før tilmelding.
10. Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg med terapeutisk hensigt inden for 4 uger før tilmelding.
11. Evidens for signifikant ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom eller superior vena cava syndrom).
12. Andre maligniteter end UC inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecelleceller hudkræft eller duktalt karcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende hensigt) eller lokaliseret prostatacancer behandlet med helbredende hensigt og fravær af prostataspecifikt antigen (PSA) tilbagefald eller tilfældig prostatacancer (Gleason score ≤ 3 + 4 og PSA < 10 ng/ ml under aktiv overvågning og behandlingsnaiv).
13. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før optagelse i undersøgelsen, herunder men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse.
14. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før tilmelding, ustabile arytmier eller ustabil angina.
15. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (herunder lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af thorax (History of radiation inbrosis pneumoni) er tilladt).
16. Patienter med ukontrolleret type 1 diabetes mellitus. Patienter med type 1-diabetes kontrolleret på et stabilt insulinregime er kvalificerede.
17. Patienter med aktiv hepatitisinfektion (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som havende en negativ HBsAg test og en positivt antistof mod hepatitis B kerneantigen [anti-HBc] antistoftest) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
18. Positiv test for HIV
19. Patienter med aktiv tuberkulose
20. Anamnese med gastrointestinale lidelser (medicinske lidelser eller omfattende operationer), som kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
21. Ukontrolleret hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > den institutionelle ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab. Patienter, der modtager bisphosphonatbehandling eller denosumab specifikt for at forhindre skelethændelser, og som ikke har en historie med klinisk signifikant hypercalcæmi, er kvalificerede. Patienter, der modtager denosumab før tilmelding, skal være villige og berettigede til at modtage et bisfosfonat i stedet for, mens de er i studiet.
22. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, gulerréitis syndrom, gulerréitis syndrom, multikulær syndrom, eller glomerulonefritis.
23. Patienter med en anamnese med autoimmunrelateret hypothyroidisme, medmindre de er i en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon.
24. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
25. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen