Neoadjuvant Immune Checkpoint Inhibitor Treatment in Urothelial Cancer (ABACUS-2)

Inklusjonskriterier:

Kohortspesifikke inklusjonskriterier • Blærekohort: Histopatologisk bekreftet karsinom i urothelium (T1 høygradig -T4a) i blæren med blandede eller sjeldne histologiske subtyper som plateepitel eller adenokarsinom. Pasienter med blandede histologier må ha et dominerende ikke-overgangscellemønster.

• UTUC-kohort:

Histopatologisk bekreftet, høygradig eller høyrisiko øvre urinveis urotelialt karsinom (nyrebekken og urinleder). Denne kohorten inkluderer alle pasienter med malignitet i øvre del av området som etter etterforskernes oppfatning kvalifiserer for radikal kirurgi (nefroureterektomi eller distal ureterreseksjon). Urothelial karsinom i de øvre urinveiene kvalifiserer som høyrisikosykdom hvis noen av faktorene nedenfor er tilstede:

• Hydronefrose
• Tumorstørrelse >2 cm på tverrsnittsavbildning
• Høy grad av cytologi
• Høygradig biopsi
• Multifokal sykdom
• Variant histologi
• Tidligere radikal cystektomi for urotelkreft i blæren

Alle pasienter som gjennomgår radikal kirurgi med kurativ hensikt etter etterforskerens mening er kvalifisert. Radikale kirurgiske inngrep inkluderer nefroureterektomi eller distal ureteralreseksjon.

Generelle inkluderingskriterier:

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke
2. Evne til å overholde protokollen
3. Alder ≥ 18 år
4. Restsykdom etter TURBT eller URS (kirurgisk vurdering, endoskopi eller radiologisk tilstedeværelse).
5. Skikkelig og planlagt for radikal kirurgi med kurativ hensikt etter utrederens oppfatning (i henhold til lokale retningslinjer).
6. N0 eller M0 sykdom CT eller MR (innen 4 uker etter registrering)
7. Representative formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver med tilhørende patologirapport som er fastslått å være tilgjengelig og tilstrekkelig for sentral testing.
8. Pasienter som nekter neoadjuvant cisplatinbasert kjemoterapi eller hos hvem neoadjuvant cisplatinbasert terapi ikke er hensiktsmessig.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
10. Negativ graviditetstest innen 2 uker etter dag 1 syklus 1 for kvinnelige pasienter i fertil alder.
11. For kvinnelige pasienter i fertil alder å bruke en eller flere former for prevensjon (dvs. en som resulterer i en lav feilrate [<1 % per år] når den brukes konsekvent og riktig) og fortsette bruken i 90 dager etter at siste dose atezolizumab.

12. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon innen 4 uker før den første studiebehandlingen definert av følgende:

    1. ANC ≥ 1500 celler/μL (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
    2. WBC-tall > 2500/μL
    3. Lymfocyttantall ≥ 500/μL
    4. Blodplateantall ≥ 100 000/μL (uten transfusjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
    5. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (pasienter kan bli transfusert eller motta erytropoietisk behandling for å oppfylle dette kriteriet).
    6. ASAT eller ALAT, og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN) (pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 × institusjonell ULN kan bli registrert).
    7. INR og aPTT ≤ 1,5 × institusjonell ULN. Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.
    8. Beregnet kreatininclearance ≥ 20 ml/min (Cockcroft-Gault formel)

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide og ammende kvinnelige pasienter.
2. Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før påmelding eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien annet enn for diagnose.
3. Tidligere intravenøs kjemoterapi for urotelkreft.
4. Pasienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon.
5. Tidligere behandling med CD137-agonister, anti-CTLA-4, anti-programmert død-1 (PD-1), eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller midler som målretter veien.
6. Pasienter må ikke ha hatt orale eller IV steroider i 14 dager før studiestart. Bruk av inhalerte kortikosteroider, fysiologiske erstatningsdoser av glukokortikoider (dvs. ved binyrebarksvikt) og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.
7. Mottatt terapeutisk oral eller intravenøs (IV) antibiotika innen 14 dager før innmelding (pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert).
8. Administrering av en levende svekket vaksine innen 4 uker før påmelding eller forventet at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien.
9. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin [IL]-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før registrering.
10. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en annen klinisk studie med terapeutisk hensikt innen 4 uker før registrering.
11. Bevis på betydelig ukontrollert samtidig sykdom som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater, inkludert signifikant leversykdom (som skrumplever, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom).
12. Andre maligniteter enn UC innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet kurativt resultat (slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelceller) hudkreft, eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller lokalisert prostatakreft behandlet med kurativ hensikt og fravær av prostataspesifikt antigen (PSA) tilbakefall eller tilfeldig prostatakreft (Gleason-score ≤ 3 + 4 og PSA < 10 ng/ mL som gjennomgår aktiv overvåking og behandlingsnaiv).
13. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før registrering i studien inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
14. Betydelig kardiovaskulær sykdom, som New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt innen 3 måneder før påmelding, ustabile arytmier eller ustabil angina.
15. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av CT-skanning av brystet (History of fiationitis in the radiation pneumon) er tillatt).
16. Pasienter med ukontrollert type 1 diabetes mellitus. Pasienter med type 1 diabetes kontrollert på et stabilt insulinregime er kvalifisert.
17. Pasienter med aktiv hepatittinfeksjon (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C. Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og en positivt antistoff mot hepatitt B kjerneantigen [anti-HBc] antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
18. Positiv test for HIV
19. Pasienter med aktiv tuberkulose
20. Anamnese med gastrointestinale lidelser (medisinske lidelser eller omfattende kirurgi) som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet.
21. Ukontrollert hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > institusjonell ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab. Pasienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab spesifikt for å forhindre skjeletthendelser og som ikke har en historie med klinisk signifikant hyperkalsemi er kvalifisert. Pasienter som får denosumab før registrering må være villige og kvalifisert til å motta et bisfosfonat i stedet mens de er på studie.
22. Anamnese med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Gulerréin syndrom, multikulær scrollinsyndrom, eller glomerulonefritt.
23. Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose i anamnesen, med mindre de bruker en stabil dose skjoldbrusk-erstatningshormon.
24. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
25. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen