Neoadjuvante Immun-Checkpoint-Inhibitor-Behandlung bei Urothelkarzinom (ABACUS-2)

Einschlusskriterien:

Kohortenspezifische Einschlusskriterien • Blasenkohorte: Histopathologisch gesichertes Karzinom des Urothels (T1 high grade – T4a) in der Blase mit gemischten oder seltenen histologischen Subtypen wie Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom. Patienten mit gemischten Histologien müssen ein dominantes, nicht-transitionales Zellmuster aufweisen.

• UTUC-Kohorte:

Histopathologisch bestätigtes, hochgradiges oder Hochrisiko-Urothelkarzinom der oberen Harnwege (Nierenbecken und Harnleiter). Diese Kohorte umfasst alle Patienten mit malignen Erkrankungen der oberen Harnwege, die nach Ansicht der Prüfärzte für eine radikale Operation (Nephroureterektomie oder distale Ureterresektion) geeignet sind. Das Urothelkarzinom der oberen Harnwege gilt als Hochrisikoerkrankung, wenn einer der folgenden Faktoren vorliegt:

• Hydronephrose
• Tumorgröße > 2 cm auf Querschnittsbildgebung
• Hochgradige Zytologie
• Hochgradige Biopsie
• Multifokale Erkrankung
• Variant Histologie
• Frühere radikale Zystektomie bei Urothelkarzinom der Blase

Alle Patienten, die sich nach Ansicht des Prüfarztes einer radikalen Operation mit kurativer Absicht unterziehen, sind geeignet. Radikale chirurgische Eingriffe umfassen die Nephroureterektomie oder die distale Ureterresektion.

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
2. Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten
3. Alter ≥ 18 Jahre
4. Resterkrankung nach TURBT oder URS (chirurgisches Gutachten, Endoskopie oder radiologische Präsenz).
5. Fit und geplant für eine Radikaloperation mit kurativer Absicht nach Meinung des Prüfarztes (gemäß lokaler Richtlinien).
6. N0- oder M0-Krankheit CT oder MRT (innerhalb von 4 Wochen nach Registrierung)
7. Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben mit zugehörigem Pathologiebericht, die als verfügbar und für zentrale Tests ausreichend bestimmt wurden.
8. Patienten, die eine neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie ablehnen oder bei denen eine neoadjuvante Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet ist.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
10. Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 2 Wochen nach Tag 1 Zyklus 1 bei Patientinnen im gebärfähigen Alter.
11. Für weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter, eine hochwirksame Verhütungsmethode(n) anzuwenden (d. h. eine, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate [<1 % pro Jahr] führt) und ihre Anwendung für 90 Tage danach fortzusetzen letzte Atezolizumab-Dosis.

12. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung, definiert durch Folgendes:

    1. ANC ≥ 1500 Zellen/μl (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
    2. Leukozytenzahlen > 2500/μl
    3. Lymphozytenzahl ≥ 500/μl
    4. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
    5. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Patienten können transfundiert werden oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen).
    6. AST oder ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × der institutionellen ULN haben, können aufgenommen werden).
    7. INR und aPTT ≤ 1,5 × ULN der Institution. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
    8. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 20 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere und stillende Patientinnen.
2. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, außer zur Diagnose.
3. Früher intravenöse Chemotherapie bei Urothelkarzinom.
4. Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation.
5. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, Anti-CTLA-4, Anti-Programmed Death-1 (PD-1) oder therapeutischem Anti-PD-L1-Antikörper oder Pathway-Targeting-Mitteln.
6. Die Patienten dürfen 14 Tage vor Studienbeginn keine oralen oder intravenösen Steroide erhalten haben. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, physiologischen Ersatzdosen von Glukokortikoiden (z. B. bei Nebenniereninsuffizienz) und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.
7. Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung (Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung) sind förderfähig).
8. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
9. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor der Einschreibung.
10. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme.
11. Hinweise auf eine signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfälle oder Vena-cava-superior-Syndrom).
12. Andere Malignome als UC innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, der Basal- oder Plattenepithelkarzinome Hautkrebs oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder lokalisierter Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde und kein prostataspezifisches Antigen (PSA) vorlag Rezidiv oder zufälliger Prostatakrebs (Gleason-Score ≤ 3 + 4 und PSA < 10 ng/ ml unter aktiver Überwachung und Behandlung naiv).
13. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
14. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
15. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), medikamenteninduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Brust-CT-Scans (Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist erlaubt).
16. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1. Patienten mit Typ-1-Diabetes, die mit einem stabilen Insulinregime kontrolliert werden, sind teilnahmeberechtigt.
17. Patienten mit aktiver Hepatitis-Infektion (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und a positiver Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
18. Positiver HIV-Test
19. Patienten mit aktiver Tuberkulose
20. Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen (medizinische Störungen oder umfangreiche Operationen), die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können.
21. Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Kalzium oder Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > der institutionelle ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert. Patienten, die eine Bisphosphonattherapie oder Denosumab speziell zur Vorbeugung von skelettalen Ereignissen erhalten und die keine klinisch signifikante Hyperkalzämie in der Vorgeschichte haben, sind geeignet. Patienten, die vor der Aufnahme Denosumab erhalten, müssen bereit und berechtigt sein, während der Studie stattdessen ein Bisphosphonat zu erhalten.
22. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis.
23. Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, es sei denn, sie erhalten eine stabile Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons.
24. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
25. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung