Neoadiuwantowe leczenie inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych w raku urotelialnym (ABACUS-2)

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia specyficzne dla kohorty • Kohorta pęcherza moczowego: potwierdzony histopatologicznie rak nabłonka dróg moczowych (T1 wysokiego stopnia -T4a) w pęcherzu z mieszanymi lub rzadkimi podtypami histologicznymi, takimi jak płaskonabłonkowy lub gruczolakorak. Pacjenci z mieszaną histologią muszą mieć dominujący wzór komórek nieprzejściowych.

• Kohorta UTUC:

Potwierdzony histopatologicznie rak urotelialny górnych dróg moczowych wysokiego stopnia lub wysokiego ryzyka (miedniczka nerkowa i moczowód). Kohorta ta obejmuje wszystkich chorych z nowotworem górnego odcinka dróg oddechowych, którzy w ocenie badaczy kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego (nefroureterektomia lub dystalna resekcja moczowodu). Rak urotelialny górnych dróg moczowych kwalifikuje się jako choroba wysokiego ryzyka, jeśli występuje którykolwiek z poniższych czynników:

• Wodnopłodność
• Wielkość guza >2 cm w obrazowaniu przekroju poprzecznego
• Cytologia na wysokim poziomie
• Biopsja wysokiego stopnia
• Choroba wieloogniskowa
• Wariant histologii
• Poprzednia radykalna cystektomia z powodu raka urotelialnego pęcherza moczowego

Wszyscy pacjenci poddawani radykalnej operacji z zamiarem wyleczenia w opinii badacza kwalifikują się. Radykalne interwencje chirurgiczne obejmują nefroureterektomię lub dystalną resekcję moczowodu.

Ogólne kryteria włączenia:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
2. Zdolność do przestrzegania protokołu
3. Wiek ≥ 18 lat
4. Choroba resztkowa po TURBT lub URS (opinia chirurgiczna, endoskopia lub badanie radiologiczne).
5. Zdolny i planowany do radykalnej operacji z zamiarem wyleczenia w opinii badacza (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
6. Choroba N0 lub M0 CT lub MRI (w ciągu 4 tygodni od rejestracji)
7. Reprezentatywne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) wraz z powiązanym raportem patologicznym, które określono jako dostępne i wystarczające do centralnego badania.
8. Pacjenci, którzy odmówili neoadiuwantowej chemioterapii opartej na cisplatynie lub u których terapia neoadjuwantowa oparta na cisplatynie nie jest odpowiednia.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
10. Ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 2 tygodni od dnia 1. cyklu 1. u pacjentek w wieku rozrodczym.
11. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym do stosowania wysoce skutecznych form antykoncepcji (tj. takich, które powodują niski odsetek niepowodzeń [<1% na rok], jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo) oraz kontynuowania ich stosowania przez 90 dni po ostatnia dawka atezolizumabu.

12. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym badanym leczeniem określone przez:

    1. ANC ≥ 1500 komórek/μl (bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
    2. Liczba białych krwinek > 2500/μl
    3. Liczba limfocytów ≥ 500/μl
    4. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
    5. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (w celu spełnienia tego kryterium pacjenci mogą być przetoczeni lub poddani leczeniu erytropoetycznemu).
    6. AspAT lub AlAT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5-krotności górnej granicy normy (GGN) w danej placówce (pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤ 3 × GGN w danej placówce, mogą zostać włączeni).
    7. INR i aPTT ≤ 1,5 × ULN w placówce. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
    8. Obliczony klirens kreatyniny ≥ 20 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
2. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy.
3. Wcześniej dożylna chemioterapia raka urotelialnego.
4. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
5. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137, przeciwciałem anty-CTLA-4, anty-programowana śmierć-1 (PD-1) lub przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak.
6. Pacjenci nie mogli przyjmować sterydów doustnie ani dożylnie przez 14 dni przed włączeniem do badania. Stosowanie kortykosteroidów wziewnych, fizjologicznych dawek zastępczych glikokortykosteroidów (tj. przy niewydolności nadnerczy) i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzon) jest dozwolony.
7. Otrzymywali terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne (IV) w ciągu 14 dni przed włączeniem (Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się).
8. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywaniem, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.
9. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed włączeniem.
10. Leczenie jakimkolwiek innym badanym środkiem lub udział w innym badaniu klinicznym o intencji terapeutycznej w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
11. Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby (taką jak marskość wątroby, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej).
12. Nowotwory inne niż wrzodziejące zapalenie jelita grubego w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy rak skóry lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub miejscowy rak gruczołu krokowego leczony z zamiarem wyleczenia i przy braku obecności antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSA) nawrót lub przypadkowy rak gruczołu krokowego (punktacja w skali Gleasona ≤ 3 + 4 i PSA < 10 ng/ ml poddawanych aktywnemu nadzorowi i leczeniu naiwnemu).
13. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
14. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa.
15. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. jest dozwolone).
16. Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą typu 1. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu 1 kontrolowaną przy stabilnym schemacie insuliny.
17. Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (definiowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w przeszłości lub zakażeniem HBV, które ustąpiło (zdefiniowany jako ujemny wynik testu HBsAg i pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
18. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV
19. Pacjenci z czynną gruźlicą
20. Historia zaburzeń żołądkowo-jelitowych (zaburzenia medyczne lub rozległy zabieg chirurgiczny), które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
21. Niekontrolowana hiperkalcemia (> 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub Ca > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > górna granica normy obowiązującej w placówce) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują terapię bisfosfonianami lub denosumabem specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i którzy nie mieli w wywiadzie klinicznie istotnej hiperkalcemii. Pacjenci, którzy otrzymują denosumab przed włączeniem do badania, muszą wyrazić chęć i kwalifikować się do otrzymywania bisfosfonianu zamiast tego podczas badania.
22. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek.
23. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, chyba że przyjmują stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
24. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
25. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu