Neoadjuvant Immune Checkpoint Inhibitor Treatment in Urothelial Cancer (ABACUS-2)

Inklusionskriterier:

Kohortspecifika inklusionskriterier • Blåskohort: Histopatologiskt bekräftat karcinom i urothelium (T1 höggradig -T4a) i urinblåsan med blandade eller sällsynta histologiska subtyper såsom skivepitelceller eller adenokarcinom. Patienter med blandade histologier måste ha ett dominerande icke-övergångscellmönster.

• UTUC-kohort:

Histopatologiskt bekräftat, höggradigt eller högrisk urotelialt karcinom i övre urinvägarna (njurbäckenet och urinledaren). Denna kohort inkluderar alla patienter med malignitet i övre delen av området som enligt forskarnas uppfattning kvalificerar sig för radikal kirurgi (nephroureterektomi eller distal ureterresektion). Uroteliala karcinom i de övre urinvägarna kvalificeras som högrisksjukdom om någon av nedanstående faktorer är närvarande:

• Hydronefros
• Tumörstorlek >2 cm vid tvärsnittsavbildning
• Höggradig cytologi
• Höggradig biopsi
• Multifokal sjukdom
• Variant histologi
• Tidigare radikal cystektomi för urotelial cancer i urinblåsan

Alla patienter som genomgår radikal kirurgi med kurativ avsikt enligt utredarens åsikt är berättigade. Radikala kirurgiska ingrepp inkluderar nefroureterektomi eller distal ureteralresektion.

Allmänna inkluderingskriterier:

1. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke
2. Förmåga att följa protokollet
3. Ålder ≥ 18 år
4. Återstående sjukdom efter TURBT eller URS (kirurgiskt omdöme, endoskopi eller radiologisk närvaro).
5. Lämpad och planerad för radikal kirurgi med kurativ avsikt enligt utredarens uppfattning (enligt lokala riktlinjer).
6. N0 eller M0 sjukdom CT eller MRT (inom 4 veckor efter registrering)
7. Representativa formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover med tillhörande patologirapport som fastställs vara tillgängliga och tillräckliga för central testning.
8. Patienter som vägrar neoadjuvant cisplatinbaserad kemoterapi eller hos vilka neoadjuvant cisplatinbaserad behandling inte är lämplig.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
10. Negativt graviditetstest inom 2 veckor från dag 1 cykel 1 för kvinnliga fertila patienter.
11. För kvinnliga fertila patienter att använda en eller flera former av preventivmedel (dvs. en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [<1 % per år] vid konsekvent och korrekt användning) och att fortsätta använda den i 90 dagar efter sista dosen av atezolizumab.

12. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion inom 4 veckor före den första studiebehandlingen definierad av följande:

    1. ANC ≥ 1500 celler/μL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)
    2. Antal vita blodkroppar > 2500/μL
    3. Antal lymfocyter ≥ 500/μL
    4. Trombocytantal ≥ 100 000/μL (utan transfusion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)
    5. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (patienter kan få transfusion eller få erytropoetisk behandling för att uppfylla detta kriterium).
    6. ASAT eller ALAT och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN) (patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivåer ≤ 3 × institutionell ULN kan inkluderas).
    7. INR och aPTT ≤ 1,5 × det institutionella ULN. Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos.
    8. Beräknat kreatininclearance ≥ 20 ml/min (Cockcroft-Gault-formel)

Exklusions kriterier:

1. Gravida och ammande kvinnliga patienter.
2. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före inskrivning eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än för diagnos.
3. Tidigare intravenös kemoterapi för urotelial cancer.
4. Patienter med tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation.
5. Tidigare behandling med CD137-agonister, anti-CTLA-4, anti-programmerad död-1 (PD-1), eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller medel som riktar sig mot vägen.
6. Patienter får inte ha haft orala eller IV steroider under 14 dagar före studiestart. Användning av inhalerade kortikosteroider, fysiologiska ersättningsdoser av glukokortikoider (d.v.s. vid binjurebarksvikt) och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) är tillåtet.
7. Fick terapeutiska orala eller intravenösa (IV) antibiotika inom 14 dagar före inskrivningen (patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade).
8. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före inskrivning eller förväntan om att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien.
9. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin [IL]-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före registrering.
10. Behandling med något annat prövningsmedel eller deltagande i en annan klinisk prövning med terapeutisk avsikt inom 4 veckor före registreringen.
11. Bevis på signifikant okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkningen av resultat, inklusive signifikant leversjukdom (såsom skrumplever, okontrollerad allvarlig anfallsstörning eller superior vena cava syndrom).
12. Andra maligniteter än UC inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och som behandlas med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcellen hudcancer, eller duktalt karcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller lokaliserad prostatacancer behandlad med kurativ avsikt och frånvaro av prostataspecifikt antigen (PSA) återfall eller tillfällig prostatacancer (Gleason-poäng ≤ 3 + 4 och PSA < 10 ng/ mL som genomgår aktiv övervakning och behandlingsnaiv).
13. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före inskrivning i studien inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
14. Signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom New York Heart Association hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt inom 3 månader före inskrivning, instabila arytmier eller instabil angina.
15. Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen (historia av strålning inbrosis pneum) är tillåtet).
16. Patienter med okontrollerad typ 1-diabetes mellitus. Patienter med typ 1-diabetes som kontrolleras på en stabil insulinregim är berättigade.
17. Patienter med aktiv hepatitinfektion (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C. Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positiv antikropp mot hepatit B kärnantigen [anti-HBc] antikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
18. Positivt test för HIV
19. Patienter med aktiv tuberkulos
20. Historik med gastrointestinala störningar (medicinska störningar eller omfattande operationer) som kan störa absorptionen av studieläkemedlet.
21. Okontrollerad hyperkalcemi (> 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > institutionell ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling eller denosumab. Patienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab specifikt för att förhindra skeletthändelser och som inte har en historia av kliniskt signifikant hyperkalcemi är berättigade. Patienter som får denosumab före inskrivningen måste vara villiga och berättigade att istället få ett bisfosfonat under studietiden.
22. Historik av autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, gulereitis syndrom, multipelinflammation, eller glomerulonefrit.
23. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen, såvida de inte tar en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon.
24. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
25. Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i kinesisk hamsters äggstocksceller eller någon komponent i atezolizumabformuleringen