Trattamento dell'inibitore del checkpoint immunitario neoadiuvante nel cancro uroteliale (ABACUS-2)

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione specifici per coorte • Coorte vescicale: carcinoma istopatologico confermato dell'urotelio (T1 alto grado -T4a) nella vescica con sottotipi istologici misti o rari come cellule squamose o adenocarcinoma. I pazienti con istologie miste devono avere un pattern cellulare dominante non transizionale.

• Coorte UTUC:

Carcinoma uroteliale del tratto urinario superiore confermato istopatologicamente, di alto grado o ad alto rischio (pelvi renale e uretere). Questa coorte comprende tutti i pazienti con tumore maligno del tratto superiore che secondo il parere degli investigatori si qualificano per un intervento chirurgico radicale (nefroureterectomia o resezione dell'uretere distale). Il carcinoma uroteliale del tratto urinario superiore si qualifica come malattia ad alto rischio se è presente uno qualsiasi dei seguenti fattori:

• Idronefrosi
• Dimensioni del tumore >2 cm all'imaging in sezione trasversale
• Citologia di alto livello
• Biopsia di alto grado
• Malattia multifocale
• Istologia variante
• Precedente cistectomia radicale per carcinoma uroteliale della vescica

Sono ammissibili tutti i pazienti sottoposti a chirurgia radicale con intento curativo a giudizio dello sperimentatore. Gli interventi chirurgici radicali comprendono la nefroureterectomia o la resezione dell'uretere distale.

Criteri generali di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto
2. Capacità di rispettare il protocollo
3. Età ≥ 18 anni
4. Malattia residua dopo TURBT o URS (parere chirurgico, endoscopia o presenza radiologica).
5. Idoneo e programmato per intervento chirurgico radicale con intento curativo secondo l'opinione dello sperimentatore (secondo le linee guida locali).
6. TC o RM malattia N0 o M0 (entro 4 settimane dalla registrazione)
7. Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) con un referto patologico associato che sono ritenuti disponibili e sufficienti per il test centrale.
8. Pazienti che rifiutano la chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino o nei quali la terapia neoadiuvante a base di cisplatino non è appropriata.
9. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
10. Test di gravidanza negativo entro 2 settimane dal Giorno 1 Ciclo 1 per le pazienti di sesso femminile in età fertile.
11. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile usare una forma(i) contraccettiva(i) altamente efficace(i) (cioè una forma che si traduce in un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] se usato in modo coerente e corretto) e continuare il suo uso per 90 giorni dopo la ultima dose di atezolizumab.

12. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali entro 4 settimane prima del primo trattamento in studio definita da quanto segue:

    1. ANC ≥ 1500 cellule/μL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1)
    2. Conta leucocitaria > 2500/μL
    3. Conta dei linfociti ≥ 500/μL
    4. Conta piastrinica ≥ 100.000/μL (senza trasfusione entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1)
    5. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio).
    6. AST o ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) (i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 × l'ULN istituzionale possono essere arruolati).
    7. INR e aPTT ≤ 1,5 × l'ULN istituzionale. Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
    8. Clearance della creatinina calcolata ≥ 20 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)

Criteri di esclusione:

1. Pazienti donne in gravidanza e in allattamento.
2. Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diverso dalla diagnosi.
3. Chemioterapia precedentemente endovenosa per il cancro uroteliale.
4. Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
5. Trattamento precedente con agonisti CD137, anti-CTLA-4, anti-morte programmata-1 (PD-1) o anticorpi terapeutici anti-PD-L1 o agenti mirati alla via.
6. I pazienti non devono aver assunto steroidi per via orale o endovenosa per 14 giorni prima dell'ingresso nello studio. L'uso di corticosteroidi per via inalatoria, dosi fisiologiche sostitutive di glucocorticoidi (ad es. per insufficienza surrenalica) e mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) è consentito.
7. Ricevuti antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa (IV) entro 14 giorni prima dell'arruolamento (sono idonei i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva).
8. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.
9. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina [IL]-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'arruolamento.
10. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
11. Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, inclusa una significativa malattia del fegato (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore).
12. Tumori maligni diversi dalla CU entro 5 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice, carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato carcinoma della pelle o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo e assenza di antigene prostatico specifico (PSA) recidiva o carcinoma prostatico accidentale (punteggio di Gleason ≤ 3 + 4 e PSA < 10 ng/ mL sottoposti a sorveglianza attiva e naive al trattamento).
13. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
14. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'arruolamento, aritmie instabili o angina instabile.
15. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite a organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace (Storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è permesso).
16. Pazienti con diabete mellito di tipo 1 non controllato. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile.
17. Pazienti con infezione da epatite attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. anticorpi positivi per l'antigene core dell'epatite B [anticorpo anti-HBc]) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
18. Test positivo per l'HIV
19. Pazienti con tubercolosi attiva
20. Storia di disturbi gastrointestinali (disturbi medici o interventi chirurgici estesi) che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
21. Ipercalcemia incontrollata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > l'ULN istituzionale) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bisfosfonati o denosumab. Sono ammissibili i pazienti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati o denosumab specificamente per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia di ipercalcemia clinicamente significativa. I pazienti che ricevono denosumab prima dell'arruolamento devono essere disposti e idonei a ricevere invece un bifosfonato durante lo studio.
22. Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite.
23. Pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune, a meno che non assumano una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
24. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
25. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab