Neoadjuvante immuuncontrolepuntremmerbehandeling bij urotheelkanker (ABACUS-2)

Inclusiecriteria:

Cohortspecifieke opnamecriteria • Blaascohort: histopathologisch bevestigd carcinoom van het urotheel (T1 hooggradig -T4a) in de blaas met gemengde of zeldzame histologische subtypen zoals plaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom. Patiënten met gemengde histologieën moeten een dominant niet-overgangscelpatroon hebben.

• UTUC-cohort:

Histopathologisch bevestigd, hooggradig of hoog risico urotheelcarcinoom van de bovenste urinewegen (nierbekken en urineleider). Dit cohort omvat alle patiënten met een maligniteit van het bovenste deel van de luchtwegen die volgens de onderzoekers in aanmerking komen voor radicale chirurgie (nefrouterectomie of distale ureterresectie). Urotheelcarcinoom van de bovenste urinewegen kwalificeert als een risicovolle ziekte als een van de onderstaande factoren aanwezig is:

• Hydronefrose
• Tumorgrootte> 2 cm op beeldvorming in dwarsdoorsnede
• Hoogwaardige cytologie
• Hoogwaardige biopsie
• Multifocale ziekte
• Variante histologie
• Eerdere radicale cystectomie voor urotheelkanker van de blaas

Alle patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker een ingrijpende operatie ondergaan met een curatieve intentie, komen in aanmerking. Radicale chirurgische ingrepen omvatten nefroureterectomie of distale ureterale resectie.

Algemene opnamecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
2. Mogelijkheid om te voldoen aan het protocol
3. Leeftijd ≥ 18 jaar
4. Restziekte na TURBT of URS (chirurgisch advies, endoscopie of radiologische aanwezigheid).
5. Geschikt en gepland voor radicale chirurgie met curatieve intentie naar de mening van de onderzoeker (volgens lokale richtlijnen).
6. N0 of M0 ziekte CT of MRI (binnen 4 weken na aanmelding)
7. Representatieve in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumormonsters met een bijbehorend pathologierapport waarvan is vastgesteld dat ze beschikbaar en voldoende zijn voor centrale tests.
8. Patiënten die neoadjuvante chemotherapie op basis van cisplatine weigeren of voor wie neoadjuvante therapie op basis van cisplatine niet geschikt is.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1
10. Negatieve zwangerschapstest binnen 2 weken na Dag 1 Cyclus 1 voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden.
11. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een die resulteert in een laag percentage mislukkingen [<1% per jaar] bij consistent en correct gebruik) en om het gebruik ervan voort te zetten gedurende 90 dagen na de laatste dosis atezolizumab.

12. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling gedefinieerd door het volgende:

    1. ANC ≥ 1500 cellen/μL (zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1)
    2. WBC-tellingen > 2500/μL
    3. Aantal lymfocyten ≥ 500/μl
    4. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl (zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1)
    5. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen of een erytropoëtische behandeling ondergaan om aan dit criterium te voldoen).
    6. ASAT of ALAT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 maal de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel hebben ≤ 3 × de institutionele ULN kunnen worden ingeschreven).
    7. INR en aPTT ≤ 1,5 × de institutionele ULN. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen.
    8. Berekende creatinineklaring ≥ 20 ml/min (formule Cockcroft-Gault)

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere en zogende vrouwelijke patiënten.
2. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek anders dan voor diagnose.
3. Eerder intraveneuze chemotherapie voor urotheelkanker.
4. Patiënten met eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
5. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten, anti-CTLA-4, anti-programmed death-1 (PD-1), of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pathway-targeting middelen.
6. Patiënten mogen gedurende 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek geen orale of intraveneuze steroïden hebben gehad. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden, fysiologische vervangingsdoses van glucocorticoïden (d.w.z. voor bijnierinsufficiëntie) en mineralocorticoïden (bv. fludrocortison) is toegestaan.
7. Therapeutische orale of intraveneuze (IV) antibiotica ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving (Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. Ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking).
8. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek.
9. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine [IL]-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan opname.
10. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een andere klinische studie met therapeutische bedoeling binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
11. Bewijs van significante ongecontroleerde bijkomende ziekte die van invloed kan zijn op de naleving van het protocol of interpretatie van resultaten, waaronder significante leverziekte (zoals cirrose, ongecontroleerde ernstige convulsies of vena cava superior syndroom).
12. Maligniteiten anders dan UC binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaalcel of plaveiselcelcarcinoom huidkanker, of ductaal carcinoom in situ operatief behandeld met curatieve bedoeling) of gelokaliseerde prostaatkanker behandeld met curatieve bedoeling en afwezigheid van prostaatspecifiek antigeen (PSA) terugval of incidentele prostaatkanker (Gleason-score ≤ 3 + 4 en PSA < 10 ng/ ml onder actieve bewaking en behandelingsnaïef).
13. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
14. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris.
15. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (inclusief pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-scan van de borst (geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan).
16. Patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus type 1. Patiënten met diabetes type 1 die onder controle zijn met een stabiel insulineregime komen in aanmerking.
17. Patiënten met een actieve hepatitis-infectie (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C. Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positief antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
18. Positieve test op HIV
19. Patiënten met actieve tuberculose
20. Geschiedenis van gastro-intestinale stoornissen (medische stoornissen of uitgebreide operaties) die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren.
21. Ongecontroleerde hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of Ca > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > de institutionele ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab nodig is. Patiënten die bisfosfonaattherapie of denosumab krijgen, specifiek om skeletgebeurtenissen te voorkomen en die geen voorgeschiedenis hebben van klinisch significante hypercalciëmie, komen in aanmerking. Patiënten die voorafgaand aan de inschrijving denosumab krijgen, moeten bereid en in aanmerking komen om tijdens de studie in plaats daarvan een bisfosfonaat te krijgen.
22. Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.
23. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie, tenzij op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon.
24. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
25. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab