Bendamustine, Rituximab et Acalabrutinib dans la macroglobulinémie de Waldenström (BRAWM)

Critère d'intégration:

1. Avoir une macroglobulinémie de Waldenstrom prouvée par biopsie (biopsie dans les 3 mois (+/- 7 jours) avant le jour 1).
2. N'avoir reçu aucun traitement systémique pour la maladie (plasmaphérèse, rayonnement de champ impliqué ou corticostéroïdes (pour les études de contraste amélioré et pour contrôler de manière aiguë les symptômes liés à la maladie ou comme prémédication de chimiothérapie)) sont autorisés.
3. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
4. Homme ou femme âgé de 18 ans et plus le jour de la signature du consentement éclairé et de tout groupe racial ou ethnique.
5. Avoir au moins un site de maladie mesurable basé sur les critères de Cheson (annexe C) en utilisant l'imagerie CT standard ou une paraprotéine IgM quantifiable qui est deux fois la limite supérieure de la normale.
6. Avoir une maladie symptomatique symptomatique ou imminente ou des preuves de compromis hématologique ou biochimique lié au lymphome.
7. Avoir un statut de performance de 0 à 2 sur l'échelle de performance ECOG.
8. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 2 ci-dessous. Le fonctionnement adéquat des organes doit être confirmé dans les 72 heures précédant l'inscription. Patients présentant des enzymes hépatiques anormales jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un débit de filtration glomérulaire (DFG) réduit ou un débit de filtration glomérulaire estimé (eGRF) ≥ 30 mL/min/1,73 m2peut être considéré pour l'inscription.
9. Une espérance de vie > 6 mois de l'avis de l'investigateur.
10. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose de médicament à l'étude (jour 1).
11. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces ou être chirurgicalement stériles, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib, 4 semaines après la dernière dose de bendamustine et 12 mois après la dernière dose de rituximab. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
12. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib, 6 mois après la dernière dose de bendamustine et 12 mois après la dernière dose de rituximab.
13. Capacité à se conformer aux exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Traitement systémique antérieur pour la MW (autre que celui décrit dans les critères d'inclusion).
2. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 21 jours suivant la première dose de traitement (SD1).
3. Le patient est en cours de planification pour une greffe de cellules souches autologues de consolidation (ASCT).
4. Prend un anticoagulant à la warfarine ou un inhibiteur de la pompe à protons ou ne veut pas changer de classe avant l'inscription.
5. A une maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association, ou l'intervalle QT corrigé (QTc ) > 480 msec au dépistage. Les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée et asymptomatique pendant le dépistage peuvent s'inscrire à l'étude.
6. A une hypertension qui ne peut pas être contrôlée avec des anti-hypertenseurs.
7. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 35 jours précédant la première dose du traitement d'essai (SD1), sauf celles utilisées comme prémédication pour la chimiothérapie ou les études de contraste sont éligibles. Les sujets peuvent recevoir des doses physiologiques de prednisone de remplacement ou des doses équivalentes de corticostéroïdes (< 10 mg par jour).
8. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
9. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
10. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisent pas de stéroïdes pour leur maladie du SNC pendant au moins 35 jours avant le traitement d'essai.
11. A des antécédents de maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement immunosuppresseur systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) est autorisée.
12. A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse qui a nécessité un traitement au cours des cinq dernières années.
13. A une infection active nécessitant un traitement systémique. Remarque : les sujets qui terminent une cure d'antibiotiques pour une infection aiguë 7 jours avant SD1 et qui ne présentent pas de récidive des symptômes ou de la fièvre sont éligibles.
14. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
15. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
16. Allaite ou s'attend à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib, 4 semaines après la dernière dose de bendamustine et 12 mois après la dernière dose de rituximab.
17. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
18. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) [qualitatif] est détecté). La présence d'antigène de surface de l'hépatite B ou d'ADN de l'hépatite B est un critère d'exclusion. Les participants avec un anticorps anti-hépatite B positif (HBcAb) ne peuvent être inscrits que si des niveaux d'ADN de confirmation du virus de l'hépatite B (VHB) négatifs sont obtenus par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ET que le patient est sous prophylaxie contre l'hépatite B avant la première dose du médicament à l'étude.
19. Maladie chronique ou aiguë intercurrente grave, telle qu'une maladie hépatique ou une autre maladie considérée par l'investigateur comme un risque élevé injustifié pour un produit expérimental.
20. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
21. Antécédents de diathèse hémorragique (p. ex., hémophilie, maladie de von Willebrand).
22. Nécessite un traitement avec un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 3A (CYP3A). L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A dans les 3 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude est interdite.
23. A reçu une vaccination par un virus vivant dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
24. Intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose du médicament à l'étude.
25. Nausées et vomissements réfractaires, incapacité à avaler le produit formulé ou syndrome de malabsorption ; une maladie gastro-intestinale chronique, des restrictions gastriques ou une chirurgie bariatrique telle qu'un pontage gastrique, une occlusion intestinale partielle ou complète, ou une résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption, une distribution, un métabolisme ou une excrétion adéquats du traitement à l'étude.