Bendamustina, Rituximab y Acalabrutinib en la Macroglobulinemia de Waldenstrom (BRAWM)

Criterios de inclusión:

1. Tener macroglobulinemia de Waldenstrom comprobada por biopsia (biopsia dentro de los 3 meses (+/- 7 días) antes del Día 1).
2. No haber recibido ningún tratamiento sistémico para la enfermedad (plasmaféresis, radiación del campo afectado o corticosteroides (para estudios mejorados con contraste y para el control agudo de los síntomas relacionados con la enfermedad o como premedicación de quimioterapia)).
3. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
4. Hombre o mujer mayor de 18 años al día de la firma del consentimiento informado y de cualquier grupo racial o étnico.
5. Tener al menos un sitio medible de la enfermedad basado en los Criterios de Cheson (Apéndice C) utilizando imágenes de TC estándar o una paraproteína IgM cuantificable que es dos veces el límite superior de lo normal.
6. Tener enfermedad sintomática o sintomática inminente o evidencia de compromiso hematológico o bioquímico relacionado con el linfoma.
7. Tener un estado de rendimiento de 0-2 en la escala de rendimiento ECOG.
8. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la Tabla 2 a continuación. La función adecuada del órgano debe confirmarse dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Pacientes con enzimas hepáticas anormales de hasta 5 veces el límite superior de la tasa de filtración glomerular normal y/o reducida (TFG) o tasa de filtración glomerular estimada (eGRF) de ≥ 30 ml/min/1,73 m2 puede ser considerado para la inscripción.
9. Una esperanza de vida > 6 meses a juicio del investigador.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio (día 1).
11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 2 días después de la última dosis de acalabrutinib, 4 semanas después de la última dosis de acalabrutinib. bendamustina y 12 meses después de la última dosis de rituximab. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
12. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 2 días después de la última dosis de acalabrutinib, 6 meses después de la última dosis de bendamustina y 12 meses después de la última dosis de rituximab.
13. Capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento sistémico previo para la WM (diferente al descrito en los criterios de inclusión).
2. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis de tratamiento (SD1).
3. El paciente está siendo planificado para un trasplante autólogo de células madre (ASCT) de consolidación.
4. Recibe anticoagulantes con warfarina o un inhibidor de la bomba de protones o no desea cambiar a una clase alternativa antes de la inscripción.
5. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo define la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o el intervalo QT corregido (QTc ) > 480 ms en la selección. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada durante la selección pueden inscribirse en el estudio.
6. Tiene hipertensión que no se puede controlar con antihipertensivos.
7. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 35 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba (SD1), excepto que se usa como premedicación para quimioterapia o estudios con contraste son elegibles. Los sujetos pueden recibir dosis fisiológicas de prednisona de reemplazo o dosis equivalentes de corticosteroides (<10 mg al día).
8. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
9. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
10. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides para su enfermedad del SNC durante al menos 35 días antes del tratamiento de prueba.
11. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento inmunosupresor sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).
12. Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis no infecciosa activa que haya requerido tratamiento en los últimos cinco años.
13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica. Nota: Los sujetos que completen un ciclo de antibióticos para una infección aguda 7 días antes de SD1 y que no experimenten recurrencia de los síntomas o fiebre son elegibles.
14. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
15. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
16. Está amamantando, o esperando concebir o tener hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 2 días después de la última dosis de acalabrutinib, 4 semanas después de la última dosis de bendamustina y 12 meses después de la última dosis de rituximab.
17. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
18. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN [cualitativo] del virus de la hepatitis C (VHC)). La evidencia del antígeno de superficie de la hepatitis B o el ADN de la hepatitis B son criterios de exclusión. Los participantes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivos pueden inscribirse solo si se obtienen niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativos confirmatorios mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Y el paciente recibe profilaxis contra la hepatitis B antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Enfermedad crónica o aguda intercurrente grave, como enfermedad hepática u otra enfermedad considerada por el investigador como un alto riesgo injustificado para un producto en investigación.
20. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand).
22. Requiere tratamiento con un potente inhibidor o inductor del citocromo P450 3A (CYP3A). Está prohibido el uso de inhibidores potentes de CYP3A dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
23. Recibió una vacuna de virus vivo dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
24. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
25. Náuseas y vómitos refractarios, incapacidad para tragar el producto formulado o síndrome de malabsorción; enfermedad gastrointestinal crónica, restricciones gástricas o cirugía bariátrica como bypass gástrico, obstrucción intestinal parcial o completa, o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción, distribución, metabolismo o excreción adecuados del tratamiento del estudio.