Bendamustina, Rituximabe e Acalabrutinibe na Macroglobulinemia de Waldenstrom (BRAWM)

Critério de inclusão:

1. Ter biópsia comprovada macroglobulinemia de Waldenstrom, (biópsia de dentro de 3 meses (+/- 7 dias) antes do Dia 1).
2. Não receberam nenhum tratamento sistêmico para a doença (plasmaferese, radiação de campo envolvido ou corticosteróides (para estudos com contraste e para controlar agudamente os sintomas relacionados à doença ou como pré-medicação quimioterápica)).
3. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
4. Homem ou mulher com mais de 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado e de qualquer grupo racial ou étnico.
5. Ter pelo menos um local mensurável da doença com base nos critérios de Cheson (Apêndice C) usando imagens de TC padrão ou uma paraproteína IgM quantificável que seja duas vezes o limite superior do normal.
6. Ter doença sintomática sintomática ou iminente ou evidência de comprometimento hematológico ou bioquímico relacionado ao linfoma.
7. Ter um status de desempenho de 0-2 na escala de desempenho ECOG.
8. Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 2 abaixo. A função adequada do órgão deve ser confirmada dentro de 72 horas antes da inscrição. Pacientes com enzimas hepáticas anormais de até 5 vezes o limite superior da taxa de filtração glomerular (GFR) normal e/ou reduzida ou taxa de filtração glomerular estimada (eGRF) de ≥ 30 mL/min/1,73 m2 pode ser considerado para inscrição.
9. Expectativa de vida > 6 meses na opinião do investigador.
10. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo (dia 1).
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos altamente eficazes de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, 4 semanas após a última dose de bendamustina e 12 meses após a última dose de rituximabe. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
12. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz começando com a primeira dose da terapia do estudo até 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, 6 meses após a última dose de bendamustina e 12 meses após a última dose de rituximabe.
13. Capacidade de cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Terapia sistêmica prévia para MW (diferente da descrita nos critérios de inclusão).
2. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 21 dias após a primeira dose do tratamento (SD1).
3. Paciente está sendo planejado para transplante autólogo consolidado de células-tronco (ASCT).
4. Está tomando anticoagulação com varfarina ou um inibidor da bomba de prótons ou não deseja mudar para uma classe alternativa antes da inscrição.
5. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou intervalo QT corrigido (QTc ) > 480 ms na triagem. Indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada durante a triagem podem se inscrever no estudo.
6. Tem hipertensão que não pode ser controlada com anti-hipertensivos.
7. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 35 dias antes da primeira dose do tratamento experimental (SD1), exceto aqueles usados ​​como pré-medicação para quimioterapia ou estudos com contraste são elegíveis. Os indivíduos podem estar em doses fisiológicas de prednisona de reposição ou doses equivalentes de corticosteróide (<10 mg por dia).
8. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
9. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
10. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides para sua doença do SNC por pelo menos 35 dias antes do tratamento experimental.
11. Tem história de doença autoimune ativa que exigiu tratamento imunossupressor sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) é permitida.
12. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa que tenha exigido tratamento nos últimos cinco anos.
13. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica. Nota: Indivíduos que completam um curso de antibiótico para infecção aguda 7 dias antes do SD1 e que não apresentam recorrência de sintomas ou febre são elegíveis.
14. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
15. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
16. Está amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, 4 semanas após a última dose de bendamustina e 12 meses após a última dose de rituximabe.
17. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
18. Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou hepatite C (por exemplo, RNA do vírus da hepatite C (HCV) [qualitativo] é detectado). Evidência de antígeno de superfície de hepatite B ou DNA de hepatite B são critérios de exclusão. Os participantes com anticorpo nuclear positivo para hepatite B (HBcAb) podem ser inscritos apenas se os níveis negativos de DNA do vírus da hepatite B (HBV) forem obtidos por reação em cadeia da polimerase (PCR) E o paciente estiver em profilaxia para hepatite B antes da primeira dose do medicamento do estudo.
19. Doença crônica ou aguda intercorrente grave, como doença hepática ou outra doença considerada pelo investigador como um alto risco injustificado para um produto sob investigação.
20. Histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
21. História de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand).
22. Requer tratamento com um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 3A (CYP3A). O uso de fortes inibidores de CYP3A dentro de 3 semanas da primeira dose do medicamento do estudo é proibido.
23. Recebeu uma vacinação com vírus vivo dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
24. Procedimento cirúrgico importante dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Observação: se um indivíduo passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo.
25. Náuseas e vômitos refratários, incapacidade de engolir o produto formulado ou síndrome de má absorção; doença gastrointestinal crônica, restrições gástricas ou cirurgia bariátrica, como bypass gástrico, obstrução intestinal parcial ou completa, ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria absorção, distribuição, metabolismo ou excreção adequados do tratamento do estudo.