Bendamustin, Rituximab und Acalabrutinib bei Waldenströms Makroglobulinämie (BRAWM)

Einschlusskriterien:

1. Waldenstrom-Makroglobulinämie durch Biopsie nachgewiesen haben (Biopsie innerhalb von 3 Monaten (+/- 7 Tage) vor Tag 1).
2. Keine systemische Behandlung der Krankheit erhalten haben (Plasmapherese, Involved-Field-Bestrahlung oder Kortikosteroide (für kontrastverstärkte Studien und zur akuten Kontrolle krankheitsbedingter Symptome oder als Chemotherapie-Prämedikation)) sind erlaubt.
3. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
4. Mann oder Frau, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt ist und einer beliebigen Rasse oder ethnischen Gruppe angehört.
5. Haben Sie mindestens eine messbare Krankheitsstelle basierend auf Cheson-Kriterien (Anhang C) unter Verwendung von Standard-CT-Bildgebung oder eines quantifizierbaren IgM-Paraproteins, das das Doppelte der Obergrenze des Normalwerts beträgt.
6. Symptomatische oder drohende symptomatische Erkrankung oder Anzeichen einer hämatologischen oder biochemischen Beeinträchtigung im Zusammenhang mit dem Lymphom haben.
7. Einen Leistungsstatus von 0-2 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
8. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in Tabelle 2 unten definiert. Eine ausreichende Organfunktion sollte innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung bestätigt werden. Patienten mit anormalen Leberenzymen bis zum 5-fachen der Obergrenze der normalen und/oder reduzierten glomerulären Filtrationsrate (GFR) oder geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGRF) von ≥ 30 ml/min/1,73 m2 kann für die Einschreibung berücksichtigt werden.
9. Eine Lebenserwartung > 6 Monate nach Meinung des Prüfarztes.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation (Tag 1) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie bis 2 Tage nach der letzten Dosis von Acalabrutinib oder 4 Wochen nach der letzten Dosis von heterosexuellen Aktivitäten zu enthalten Bendamustin und 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
12. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 2 Tage nach der letzten Dosis von Acalabrutinib, 6 Monate nach der letzten Dosis von Bendamustin und 12 Monate nach der letzten Dosis von Rituximab.
13. Fähigkeit, Protokollanforderungen zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere systemische Therapie für MW (anders als in den Einschlusskriterien beschrieben).
2. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet (SD1).
3. Der Patient ist für eine konsolidierende autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geplant.
4. Ist auf Warfarin-Antikoagulation oder einem Protonenpumpenhemmer oder nicht bereit, vor der Einschreibung in eine andere Klasse zu wechseln.
5. Hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder ein korrigiertes QT-Intervall (QTc ) > 480 ms beim Screening. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich für die Studie anmelden.
6. Hat Bluthochdruck, der nicht mit Antihypertensiva kontrolliert werden kann.
7. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 35 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (SD1), mit Ausnahme derjenigen, die als Prämedikation für Chemotherapie oder kontrastverstärkte Studien verwendet werden, sind geeignet. Die Probanden können physiologische Dosen von Prednison als Ersatz oder äquivalente Dosen von Kortikosteroiden (< 10 mg täglich) erhalten.
8. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
9. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
10. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 35 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide für ihre ZNS-Erkrankung.
11. Hat eine Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische immunsuppressive Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist erlaubt.
12. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die in den letzten fünf Jahren behandelt werden musste.
13. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Hinweis: Probanden, die 7 Tage vor SD1 eine Behandlung mit Antibiotika gegen eine akute Infektion abgeschlossen haben und bei denen kein Wiederauftreten von Symptomen oder Fieber auftritt, sind teilnahmeberechtigt.
14. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
15. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
16. Stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 2 Tage nach der letzten Dosis von Acalabrutinib, 4 Wochen nach der letzten Dosis von Bendamustin und 12 Monate nach der letzten Dosis von Rituximab.
17. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
18. Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Der Nachweis von Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-B-DNA sind Ausschlusskriterien. Teilnehmer mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) können nur aufgenommen werden, wenn bestätigende negative Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Spiegel durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) erhalten werden UND der Patient vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Hepatitis-B-Prophylaxe erhält.
19. Schwerwiegende interkurrente chronische oder akute Erkrankung, wie z. B. eine Lebererkrankung, oder eine andere Erkrankung, die vom Prüfarzt als ungerechtfertigt hohes Risiko für ein Prüfprodukt angesehen wird.
20. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
21. Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit).
22. Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Inhibitor oder -Induktor. Die Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ist verboten.
23. Erhielt innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Lebendvirusimpfung.
24. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn ein Proband einen größeren chirurgischen Eingriff hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.
25. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder Malabsorptionssyndrom; chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Einschränkungen des Magens oder bariatrische Operationen wie Magenbypass, partieller oder vollständiger Darmverschluss oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung des Studienmedikaments ausschließen würden.