Bendamustine, Rituximab og Acalabrutinib i Waldenstroms Macroglobulinemia (BRAWM)

Inklusionskriterier:

1. Få en biopsi påvist Waldenstroms makroglobulinæmi (biopsi inden for 3 måneder (+/- 7 dage) før dag 1).
2. Har ikke modtaget nogen systemisk behandling for sygdommen (plasmaferese, involveret feltstråling eller kortikosteroider (til kontrastforstærkede undersøgelser og til akut kontrol af sygdomsrelaterede symptomer eller som præmedicinering med kemoterapi)) er tilladt.
3. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
4. Mand eller kvinde 18+ år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke og af enhver race eller etnisk gruppe.
5. Har mindst ét ​​målbart sygdomssted baseret på Cheson-kriterier (tillæg C) ved brug af standard CT-billeddannelse eller et kvantificerbart IgM-paraprotein, der er to gange den øvre normalgrænse.
6. Har symptomatisk eller forestående symptomatisk sygdom eller tegn på hæmatologisk eller biokemisk kompromittering relateret til lymfomet.
7. Har en præstationsstatus på 0-2 på ECOG Performance Scale.
8. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 2 nedenfor. Tilstrækkelig organfunktion skal bekræftes inden for 72 timer før indskrivning. Patienter med abnorme leverenzymer på op til 5 gange den øvre grænse for normal og/eller reduceret glomerulær filtrationshastighed (GFR) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGRF) på ≥ 30 ml/min/1,73 m2 kan komme i betragtning til optagelse.
9. En forventet levetid > 6 måneder efter efterforskerens vurdering.
10. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin (dag 1).
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen indtil 2 dage efter sidste dosis af acalabrutinib, 4 uger efter sidste dosis af bendamustin og 12 måneder efter sidste dosis af rituximab. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
12. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, der starter med den første dosis af studieterapi indtil 2 dage efter sidste dosis af acalabrutinib, 6 måneder efter sidste dosis af bendamustin og 12 måneder efter sidste dosis af rituximab.
13. Evne til at overholde protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk terapi for WM (andre end beskrevet i inklusionskriterierne).
2. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 21 dage efter den første dosis af behandlingen (SD1).
3. Patienten er ved at blive planlagt til konsoliderende autolog stamcelletransplantation (ASCT).
4. Er på warfarin anti-koagulation eller en protonpumpehæmmer eller uvillig til at skifte til en alternativ klasse før tilmelding.
5. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification, eller korrigeret QT-interval (QTc) ) > 480 msek ved screening. Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren under screening kan tilmelde sig undersøgelse.
6. Har hypertension, der ikke kan kontrolleres med antihypertensiva.
7. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 35 dage før den første dosis af forsøgsbehandling (SD1), undtagen den, der anvendes som præmedicinering til kemoterapi eller kontrastforstærkede undersøgelser er kvalificerede. Forsøgspersoner kan være på fysiologiske doser af erstatningsprednison eller tilsvarende doser kortikosteroid (<10 mg dagligt).
8. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
9. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
10. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider til deres CNS-sygdom i mindst 35 dage før forsøgsbehandling.
11. Har tidligere haft aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk immunsuppressiv behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt.
12. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, der har krævet behandling inden for de sidste fem år.
13. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. Bemærk: Personer, der gennemfører en antibiotikakur for akut infektion 7 dage før SD1, og som ikke oplever en gentagelse af symptomer eller feber, er kvalificerede.
14. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
15. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
16. Ammer, eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøg til 2 dage efter sidste dosis af acalabrutinib, 4 uger efter sidste dosis af bendamustin og 12 måneder efter sidste dosis af rituximab.
17. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
18. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. Hepatitis C Virus (HCV) RNA [kvalitativ] er påvist). Beviser for Hepatitis B overfladeantigen eller Hepatitis B DNA er eksklusionskriterier. Deltagere med positivt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) kan kun tilmeldes, hvis bekræftende negative hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveauer opnås ved polymerasekædereaktion (PCR), OG patienten er i hepatitis B-profylakse før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
19. Alvorlig interkurrent kronisk eller akut sygdom, såsom leversygdom eller anden sygdom, der af investigator betragtes som en uberettiget høj risiko for et forsøgsprodukt.
20. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
21. Anamnese med blødende diatese (f.eks. hæmofili, von Willebrands sygdom).
22. Kræver behandling med en stærk cytochrom P450 3A (CYP3A) hæmmer eller inducer. Brugen af ​​stærke CYP3A-hæmmere inden for 3 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet er forbudt.
23. Modtog en levende virusvaccination inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
24. Større kirurgisk indgreb inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
25. Refraktær kvalme og opkastning, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller malabsorptionssyndrom; kronisk gastrointestinal sygdom, gastriske restriktioner eller bariatrisk kirurgi såsom gastrisk bypass delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelsesbehandling.