Bendamustina, Rituximab e Acalabrutinib nella Macroglobulinemia di Waldenstrom (BRAWM)

Criterio di inclusione:

1. La biopsia ha dimostrato la macroglobulinemia di Waldenstrom (biopsia entro 3 mesi (+/- 7 giorni) prima del giorno 1).
2. Non hanno ricevuto alcun trattamento sistemico per la malattia (plasmaferesi, radiazioni del campo coinvolto o corticosteroidi (per studi con mezzo di contrasto e per controllare in modo acuto i sintomi correlati alla malattia o come premedicazione chemioterapica)).
3. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
4. Maschio o femmina di età superiore ai 18 anni il giorno della firma del consenso informato e di qualsiasi gruppo razziale o etnico.
5. Avere almeno un sito di malattia misurabile in base ai criteri di Cheson (Appendice C) utilizzando l'imaging TC standard o una paraproteina IgM quantificabile che è due volte il limite superiore del normale.
6. Avere una malattia sintomatica sintomatica o imminente o evidenza di compromissione ematologica o biochimica correlata al linfoma.
7. Avere un performance status di 0-2 sulla scala delle prestazioni ECOG.
8. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 2 di seguito. L'adeguata funzionalità degli organi deve essere confermata entro 72 ore prima dell'arruolamento. Pazienti con enzimi epatici anormali fino a 5 volte il limite superiore della velocità di filtrazione glomerulare normale e/o ridotta (GFR) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGRF) ≥ 30 mL/min/1,73 m2può essere considerato per l'iscrizione.
9. Un'aspettativa di vita > 6 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore.
10. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio (giorno 1).
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib, 4 settimane dopo l'ultima dose di bendamustina e 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib, 6 mesi dopo l'ultima dose di bendamustina e 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab.
13. Capacità di rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia sistemica per WM (diversa da quella descritta nei criteri di inclusione).
2. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 21 giorni dalla prima dose di trattamento (SD1).
3. Il paziente è in fase di pianificazione per il trapianto di cellule staminali autologhe consolidanti (ASCT).
4. È in terapia anticoagulante con warfarin o un inibitore della pompa protonica o non è disposto a passare a una classe alternativa prima dell'iscrizione.
5. Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening, o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o intervallo QT corretto (QTc ) > 480 msec allo screening. I soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening possono iscriversi allo studio.
6. Soffre di ipertensione che non può essere controllata con antipertensivi.
7. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 35 giorni prima della prima dose del trattamento di prova (SD1), ad eccezione di quella utilizzata come premedicazione per la chemioterapia o studi con mezzo di contrasto sono ammissibili. I soggetti possono assumere dosi fisiologiche di prednisone sostitutivo o dosi equivalenti di corticosteroidi (<10 mg al giorno).
8. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
9. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
10. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per la loro malattia del sistema nervoso centrale per almeno 35 giorni prima del trattamento di prova.
11. - Ha una storia di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento immunosoppressivo sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). È consentita la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).
12. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva che ha richiesto un trattamento negli ultimi cinque anni.
13. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica. Nota: sono idonei i soggetti che completano un ciclo di antibiotici per infezione acuta 7 giorni prima di SD1 e che non presentano recidiva di sintomi o febbre.
14. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
15. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
16. Allatta al seno o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib, 4 settimane dopo l'ultima dose di bendamustina e 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab.
17. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
18. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad esempio, HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) [qualitativo]). L'evidenza dell'antigene di superficie dell'epatite B o del DNA dell'epatite B sono criteri di esclusione. I partecipanti con anticorpo core dell'epatite B positivo (HBcAb) possono essere arruolati solo se i livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativi di conferma sono ottenuti mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) E il paziente è in profilassi dell'epatite B prima della prima dose del farmaco in studio.
19. Malattia cronica o acuta intercorrente grave, come malattia epatica o altra malattia considerata dallo sperimentatore come un rischio elevato ingiustificato per un prodotto sperimentale.
20. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
21. Storia di diatesi emorragica (ad esempio, emofilia, malattia di von Willebrand).
22. Richiede il trattamento con un forte inibitore o induttore del citocromo P450 3A (CYP3A). È vietato l'uso di potenti inibitori del CYP3A entro 3 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
23. - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
24. Procedura chirurgica maggiore entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
25. Nausea e vomito refrattari, incapacità di deglutire il prodotto formulato o sindrome da malassorbimento; malattia gastrointestinale cronica, restrizioni gastriche o chirurgia bariatrica come bypass gastrico, ostruzione intestinale parziale o completa, o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione del trattamento in studio.