Bendamustyna, rytuksymab i acalabrutynib w makroglobulinemii Waldenstroma (BRAWM)

Kryteria przyjęcia:

1. Wykonaj biopsję potwierdzającą makroglobulinemię Waldenstroma (biopsja wykonana w ciągu 3 miesięcy (+/- 7 dni) przed dniem 1).
2. Osoby, które nie otrzymały żadnego leczenia ogólnoustrojowego z powodu choroby (plazmafereza, związana z nią radioterapia lub kortykosteroidy (do badań ze wzmocnieniem kontrastowym i doraźnej kontroli objawów związanych z chorobą lub jako premedykacja do chemioterapii)) są dozwolone.
3. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
4. Mężczyzna lub kobieta w wieku powyżej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody i należący do dowolnej grupy rasowej lub etnicznej.
5. Mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby w oparciu o Kryteria Chesona (Załącznik C) przy użyciu standardowego obrazowania CT lub oznaczalnego paraproteiny IgM, które jest dwukrotnością górnej granicy normy.
6. Mają objawową lub zbliżającą się objawową chorobę lub dowody hematologicznego lub biochemicznego upośledzenia związanego z chłoniakiem.
7. Mieć stan sprawności 0-2 w skali sprawności ECOG.
8. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w Tabeli 2 poniżej. Właściwa czynność narządów powinna zostać potwierdzona w ciągu 72 godzin przed włączeniem. Pacjenci z nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych do 5 razy przekraczającą górną granicę normy i (lub) zmniejszoną szybkością przesączania kłębuszkowego (GFR) lub szacowaną szybkością przesączania kłębuszkowego (eGRF) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 można rozważyć do rejestracji.
9. Przewidywana długość życia > 6 miesięcy w opinii badacza.
10. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku (dzień 1).
11. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub być sterylne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania do 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki acalabrutynibu, 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki bendamustyny ​​i 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
12. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 2 dni po ostatniej dawce acalabrutynibu, 6 miesięcy po ostatniej dawce bendamustyny ​​i 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu.
13. Zdolność do przestrzegania wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe WM (inne niż opisane w kryteriach włączenia).
2. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 21 dni od pierwszej dawki leczenia (SD1).
3. Pacjent jest planowany do konsolidacyjnego autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT).
4. Jest na warfarynie przeciwzakrzepowej lub inhibitorze pompy protonowej lub nie chce zmienić klasy na alternatywną przed włączeniem.
5. Ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, taką jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, lub jakąkolwiek chorobę serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub skorygowany odstęp QT (QTc ) > 480 ms podczas badania przesiewowego. Pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem przedsionków podczas badania przesiewowego mogą zostać włączeni do badania.
6. Ma nadciśnienie, którego nie można kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych.
7. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej terapii immunosupresyjnej w ciągu 35 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego (SD1), z wyjątkiem przypadków stosowanych jako premedykacja przed chemioterapią lub badań ze wzmocnieniem kontrastu. Pacjenci mogą otrzymywać fizjologiczne dawki zastępczego prednizonu lub równoważne dawki kortykosteroidu (<10 mg na dobę).
8. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
9. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
10. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów w leczeniu choroby OUN przez co najmniej 35 dni przed próbnym leczeniem.
11. Czynna choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która wymagała ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) jest dozwolona.
12. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało leczenia w ciągu ostatnich pięciu lat.
13. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci, którzy ukończyli antybiotykoterapię z powodu ostrej infekcji 7 dni przed SD1 i u których nie wystąpił nawrót objawów ani gorączka.
14. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
15. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
16. Karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej do 2 dni po ostatniej dawce acalabrutynibu, 4 tygodnie po ostatniej dawce bendamustyny ​​i 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu.
17. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
18. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) [jakościowo]). Dowody na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B są kryteriami wykluczenia. Uczestnicy z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy uzyskano potwierdzający ujemny poziom DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) ORAZ pacjent jest objęty profilaktyką zapalenia wątroby typu B przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
19. Poważna współistniejąca przewlekła lub ostra choroba, taka jak choroba wątroby lub inna choroba uznana przez badacza za nieuzasadnione wysokie ryzyko dla badanego produktu.
20. Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
21. Historia skazy krwotocznej (np. hemofilia, choroba von Willebranda).
22. Wymaga leczenia silnym inhibitorem lub induktorem cytochromu P450 3A (CYP3A). Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w ciągu 3 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku jest zabronione.
23. Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku.
24. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z jakiejkolwiek toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed pierwszą dawką badanego leku.
25. Nudności i wymioty oporne na leczenie, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub zespół złego wchłaniania; przewlekła choroba żołądkowo-jelitowa, restrykcja żołądkowa lub operacja bariatryczna, taka jak częściowe lub całkowite pomostowanie żołądka, niedrożność jelit lub wcześniejsza znacząca resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednią absorpcję, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku.