Бендамустин, ритуксимаб и акалабрутиниб при макроглобулинемии Вальденстрема (BRAWM)

Критерии включения:

1. Подтвердить биопсией макроглобулинемию Вальденстрема (биопсия в течение 3 месяцев (+/- 7 дней) до дня 1).
2. Не получали какого-либо системного лечения заболевания (плазмаферез, включенное поле облучения или кортикостероиды (для исследований с контрастным усилением и для острого контроля симптомов, связанных с заболеванием, или в качестве премедикации химиотерапией)) разрешены.
3. Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
4. Мужчина или женщина старше 18 лет на день подписания информированного согласия и любой расовой или этнической группы.
5. Наличие по крайней мере одного измеримого очага заболевания на основе критериев Чесона (Приложение C) с использованием стандартной компьютерной томографии или поддающегося количественному определению парапротеина IgM, который в два раза превышает верхний предел нормы.
6. Наличие симптоматического или угрожающего симптоматического заболевания или признаков гематологического или биохимического нарушения, связанного с лимфомой.
7. Иметь статус производительности 0-2 по шкале производительности ECOG.
8. Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как указано в таблице 2 ниже. Адекватная функция органов должна быть подтверждена в течение 72 часов до включения в исследование. Пациенты с аномальными ферментами печени, которые до 5 раз превышают верхний предел нормальной и/или сниженной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73. m2можно рассмотреть для зачисления.
9. Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев по мнению исследователя.
10. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата (день 1).
11. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 высокоэффективных метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 2 дней после последней дозы акалабрутиниба, 4 недель после последней дозы акалабрутиниба. бендамустин и 12 месяцев после последней дозы ритуксимаба. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
12. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и до 2 дней после последней дозы акалабрутиниба, 6 месяцев после последней дозы бендамустина и 12 месяцев после последней дозы ритуксимаба.
13. Способность соблюдать требования протокола.

Критерий исключения:

1. Предыдущая системная терапия WM (кроме описанной в критериях включения).
2. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 21 дня после первой дозы лечения (SD1).
3. Пациенту планируется консолидирующая трансплантация аутологичных стволовых клеток (АТСК).
4. Получает антикоагулянтную терапию варфарином или ингибитор протонной помпы или не желает переходить в альтернативный класс до зачисления.
5. Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое заболевание сердца класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или скорректированный интервал QT (QTc). ) > 480 мс при просмотре. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут быть включены в исследование.
6. Имеет гипертензию, которую не удается контролировать антигипертензивными препаратами.
7. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 35 дней до первой дозы пробного лечения (SD1), за исключением тех, которые используются в качестве премедикации для химиотерапии или исследований с контрастным усилением. Субъекты могут получать физиологические дозы заместительного преднизолона или эквивалентные дозы кортикостероидов (<10 мг в день).
8. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
9. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
10. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды для лечения заболеваний ЦНС по крайней мере за 35 дней до пробного лечения.
11. Имеет в анамнезе активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системной иммуносупрессивной терапии в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) разрешена.
12. Имеет известный анамнез или какие-либо признаки активного неинфекционного пневмонита, который требовал лечения в течение последних пяти лет.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии. Примечание. Субъекты, завершившие курс антибиотиков по поводу острой инфекции за 7 дней до SD1 и у которых не наблюдается рецидива симптомов или лихорадки, имеют право на участие.
14. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
15. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
16. Кормит грудью или ожидает зачатия или отцовства детей в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 2 днями после последней дозы акалабрутиниба, 4 неделями после последней дозы бендамустина и 12 месяцами после последней дозы ритуксимаба.
17. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
18. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК вируса гепатита C (HCV) [качественно]). Наличие поверхностного антигена гепатита В или ДНК гепатита В является критерием исключения. Участники с положительными антителами к гепатиту В (HBcAb) могут быть зачислены только в том случае, если подтверждающие отрицательные уровни ДНК вируса гепатита В (HBV) получены с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) И пациент находится на профилактике гепатита В до первой дозы исследуемого препарата.
19. Серьезное интеркуррентное хроническое или острое заболевание, такое как заболевание печени, или другое заболевание, рассматриваемое исследователем как неоправданно высокий риск для исследуемого продукта.
20. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
21. Геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия, болезнь фон Виллебранда).
22. Требуется лечение сильным ингибитором или индуктором цитохрома P450 3A (CYP3A). Использование сильных ингибиторов CYP3A в течение 3 недель после первой дозы исследуемого препарата запрещено.
23. Получили вакцинацию живым вирусом в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
24. Серьезная хирургическая процедура в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
25. Рефрактерная тошнота и рвота, неспособность проглотить лекарственный препарат или синдром мальабсорбции; хронические желудочно-кишечные заболевания, желудочные ограничения или бариатрические операции, такие как шунтирование желудка, частичная или полная кишечная непроходимость, или предшествовавшая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию, распределению, метаболизму или выведению исследуемого препарата.