Une étude pour tester différentes doses de BI 1701963 en association avec l'irinotécan chez les personnes atteintes d'un cancer de l'intestin avancé avec la mutation de l'homologue de l'oncogène viral (KRAS) du sarcome du rat Kirsten

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir une mutation KRAS activatrice confirmée dans le tissu tumoral du CCR par un test local. Les mutations activatrices incluent, mais sans s'y limiter : les mutations KRAS dans l'exon 2 (G12, G13), l'exon 3 (A59, Q61) et l'exon 4 (K117, A146)
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de CCR
• Les patients doivent avoir reçu au moins une chimiothérapie de première ligne (oxaliplatine/ 5-fluorouracile (5-FU)/ capécitabine et al échec du traitement) pour un CCR non résécable localement avancé ou métastatique
• Doit avoir au moins une lésion cible qui peut être mesurée avec précision selon la version RECIST 1.1
• Doit avoir un score Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1

• Doit montrer une fonction organique adéquate définie comme l'ensemble des éléments suivants :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; plaquettes ≥ 100 x 109/L sans l'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 4 semaines suivant le début du traitement d'essai.
  2. Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 4 x LSN pour les patients connus pour avoir le syndrome de Gilbert
  3. Créatinine ≤1,5 ​​x LSN. Si la créatinine est> 1,5 x LSN, le patient est éligible si le débit de filtration glomérulaire (DFG) simultané ≥ 30 ml / min (mesuré ou calculé par la formule CKD-EPI)
  4. Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Aminotransférase (ALT) ≤3 x LSN si aucune métastase hépatique démontrable, ou sinon ≤5 x LSN
• Pour les patients participant aux parties d'escalade et d'expansion de la dose combinée (parties B et C), doivent être éligibles pour recevoir un traitement par l'irinotécan conformément à l'étiquette locale, y compris le résumé des caractéristiques du produit (SmPC), l'IP américain ou l'étiquette chinoise
• Avoir au moins 18 ans au moment du dépistage
• Doit s'être remis de toute toxicité liée à un traitement antérieur à un grade CTCAE ≤ 1 avant la première dose (sauf pour l'alopécie ; la neuropathie sensorielle stable doit être de grade CTCAE ≤ 2)
• Consentement éclairé écrit signé et daté conformément aux bonnes pratiques cliniques et à la législation locale avant l'admission à l'essai
• d'autres critères d'inclusion s'appliquent

Critère d'exclusion:

• Antécédents de chimiothérapie anticancéreuse, d'immunothérapie anticancéreuse et/ou d'autre traitement biologique anticancéreux dans les 3 semaines suivant la première administration du médicament à l'essai. Traitement hormonal anticancéreux antérieur dans les 2 semaines suivant la première administration du médicament à l'essai
• Traitement antérieur avec un agent de ciblage RAS, Mitogen-activated protein kinase (MAPK) ou Son of Sevenless 1 (SOS1)
• Pour les patients participant aux parties d'augmentation et d'expansion de la dose combinée (parties B et C uniquement) : traitement antérieur par l'irinotécan

• Radiothérapie dans les 4 semaines sauf comme suit

  • La radiothérapie palliative des régions autres que la poitrine est autorisée jusqu'à 2 semaines avant le début du traitement
  • La radiothérapie palliative à dose unique pour les métastases symptomatiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement peut être autorisée mais doit être discutée avec le promoteur
• Chirurgie majeure (majeure selon l'évaluation de l'investigateur) réalisée dans les 4 semaines précédant le début du traitement ou planifiée pendant le déroulement prévu de l'essai, par ex. remplacement de la hanche
• Traitement antérieur avec un ou plusieurs agents expérimentaux ou traitement ciblé dans les 28 jours précédant le début du traitement
• Antécédents connus d'hypersensibilité à l'un des excipients des comprimés BI 1701963
• Antécédents ou présence d'anomalies cardiovasculaires telles que l'hypertension non contrôlée, l'insuffisance cardiaque congestive selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, l'angor instable ou l'arythmie mal contrôlée qui sont considérées comme cliniquement pertinentes par l'investigateur ; Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
• Syndrome d'allongement congénital de l'intervalle QT long ou intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) > 470 msec
• d'autres critères d'exclusion s'appliquent