Eine Studie zum Testen verschiedener Dosen von BI 1701963 in Kombination mit Irinotecan bei Menschen mit fortgeschrittenem Darmkrebs mit Mutation des viralen Onkogen-Homologs (KRAS) des Kirsten-Ratten-Sarkoms

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss eine bestätigte aktivierende KRAS-Mutation im CRC-Tumorgewebe durch einen lokalen Test haben. Aktivierende Mutationen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: KRAS-Mutationen in Exon 2 (G12, G13), Exon 3 (A59, Q61) und Exon 4 (K117, A146)
• Patienten müssen eine histologische oder zytologische Diagnose von CRC haben
• Die Patienten müssen mindestens eine Erstlinien-Chemotherapie (Oxaliplatin/5-Fluorouracil (5-FU)/ Capecitabin et al. Behandlungsversagen) für inoperables lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes CRC erhalten haben
• Muss mindestens eine Zielläsion haben, die gemäß RECIST Version 1.1 genau gemessen werden kann
• Muss eine Punktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1 haben

• Muss eine angemessene Organfunktion aufweisen, die als alle der folgenden Punkte definiert ist:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/l; Hämoglobin ≥9,0 g/dl; Blutplättchen ≥ 100 x 109/L ohne die Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation.
  2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 4 x ULN für Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom
  3. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN. Wenn das Kreatinin > 1,5 x ULN ist, ist der Patient geeignet, wenn die gleichzeitige glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min (gemessen oder berechnet mit der CKD-EPI-Formel)
  4. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder ansonsten ≤ 5 x ULN
• Patienten, die an den Teilen der Dosiseskalations- und Erweiterungskombination (Teil B und C) teilnehmen, müssen für eine Behandlung mit Irinotecan gemäß dem lokalen Etikett einschließlich der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC), dem US-amerikanischen PI oder dem chinesischen Etikett geeignet sein
• Muss bei der Vorführung mindestens 18 Jahre alt sein
• Muss sich vor der ersten Dosis von einer früheren therapiebedingten Toxizität auf CTCAE-Grad ≤ 1 erholt haben (außer Alopezie; stabile sensorische Neuropathie muss CTCAE-Grad ≤ 2 sein)
• Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung gemäß guter klinischer Praxis und lokaler Gesetzgebung vor Zulassung zur Studie
• es gelten weitere Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie gegen Krebs, Immuntherapie gegen Krebs und/oder andere biologische Therapie gegen Krebs innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. Frühere Antikrebs-Hormontherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Vorherige Behandlung mit einem RAS, Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) oder Son of Sevenless 1 (SOS1) Targeting Agent
• Für Patienten, die an den Teilen der Kombinationsdosissteigerung und -expansion teilnehmen (nur Teil B und C): Vorherige Behandlung mit Irinotecan

• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen außer wie folgt

  • Eine palliative Strahlentherapie anderer Regionen als des Brustkorbs ist bis zu 2 Wochen vor Behandlungsbeginn zulässig
  • Eine palliative Einzeldosis-Strahlentherapie bei symptomatischer Metastasierung innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn kann erlaubt sein, muss aber mit dem Sponsor besprochen werden
• Größere Operation (größer nach Einschätzung des Prüfarztes), die innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn durchgeführt oder während des geplanten Studienverlaufs geplant wurde, z. Hüftersatz
• Vorherige Behandlung mit einem oder mehreren Prüfpräparaten oder gezielte Behandlung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von BI 1701963 Tabletten in der Vorgeschichte
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von kardiovaskulären Anomalien wie unkontrollierter Hypertonie, dekompensierter Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA)-Klassifizierung von ≥3, instabiler Angina pectoris oder schlecht kontrollierter Arrhythmie, die vom Prüfarzt als klinisch relevant angesehen werden; Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Angeborenes langes QT-Verlängerungssyndrom oder mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms
• weitere Ausschlusskriterien gelten