Uno studio per testare diverse dosi di BI 1701963 in combinazione con irinotecan nelle persone con carcinoma intestinale avanzato con mutazione dell'omologo virale dell'oncogene (KRAS) del sarcoma di Kirsten Rat

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere una mutazione KRAS attivante confermata nel tessuto tumorale CRC mediante test locale. Le mutazioni attivanti includono ma non sono limitate a: Mutazioni KRAS nell'esone 2 (G12, G13), esone 3 (A59, Q61) ed esone 4 (K117, A146)
• I pazienti devono avere una diagnosi istologica o citologica di CRC
• I pazienti devono aver ricevuto almeno la chemioterapia di prima linea (fallimento del trattamento con oxaliplatino/5-fluorouracile (5-FU)/ capecitabina et al) per CRC localmente avanzato o metastatico non resecabile
• Deve avere almeno una lesione bersaglio che può essere misurata con precisione per RECIST versione 1.1
• Deve avere un punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1

• Deve mostrare una funzione organica adeguata definita come tutte le seguenti:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L; emoglobina ≥9,0 g/dL; piastrine ≥100 x 109/L senza l'uso di fattori di crescita ematopoietici entro 4 settimane dall'inizio del farmaco di prova.
  2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o ≤4 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert nota
  3. Creatinina ≤1,5 ​​x ULN. Se la creatinina è >1,5 x ULN, il paziente è idoneo se la velocità di filtrazione glomerulare concomitante (GFR) è ≥30 mL/min (misurata o calcolata con la formula CKD-EPI)
  4. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 x ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili, o altrimenti ≤5 x ULN
• Per i pazienti che partecipano alle parti di espansione e aumento della dose della combinazione (Parte B e C), devono essere idonei a ricevere il trattamento con irinotecan in conformità con l'etichetta locale, incluso il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), PI statunitense o l'etichetta cinese
• Deve avere almeno 18 anni alla proiezione
• Deve essersi ripreso da qualsiasi precedente tossicità correlata alla terapia al grado CTCAE ≤1 prima della prima dose (ad eccezione dell'alopecia; la neuropatia sensoriale stabile deve essere di grado CTCAE ≤2)
• Consenso informato scritto firmato e datato in conformità con la buona pratica clinica e la legislazione locale prima dell'ammissione allo studio
• si applicano ulteriori criteri di inclusione

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia antitumorale, immunoterapia antitumorale e/o altra terapia biologica antitumorale entro 3 settimane dalla prima somministrazione del farmaco sperimentale. Precedente terapia ormonale antitumorale entro 2 settimane dalla prima somministrazione del farmaco sperimentale
• Precedente trattamento con RAS, proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) o agente di targeting Son of Sevenless 1 (SOS1)
• Per i pazienti che partecipano alle parti di aumento ed espansione della dose combinata (solo Parte B e C): Trattamento precedente con irinotecan

• Radioterapia entro 4 settimane eccetto quanto segue

  • La radioterapia palliativa in regioni diverse dal torace è consentita fino a 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
  • La radioterapia palliativa a dose singola per metastasi sintomatiche entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento può essere consentita ma deve essere discussa con lo sponsor
• Chirurgia maggiore (maggiore secondo la valutazione dello sperimentatore) eseguita entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento o pianificata durante il corso previsto dello studio, ad es. sostituzione dell'anca
• Precedente trattamento con uno o più agenti sperimentali o trattamento mirato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Storia nota di ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti delle compresse BI 1701963
• Storia o presenza di anomalie cardiovascolari come ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia classificazione New York Heart Association (NYHA) ≥3, angina instabile o aritmia scarsamente controllata che sono considerate clinicamente rilevanti dallo sperimentatore; Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
• Sindrome da prolungamento congenito del QT lungo o intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >470 msec
• si applicano ulteriori criteri di esclusione