Pembrolizumab plus ramucirumab dans le cancer gastrique métastatique

Critère d'intégration:

• Le patient a ≥ 18 ans.
• Le patient qui a reçu une information adéquate et a donné son consentement éclairé pour toutes les procédures spécifiques à l'étude à l'avance
• Le patient a un carcinome gastrique histologiquement ou cytologiquement confirmé, y compris un adénocarcinome gastrique ou un adénocarcinome GEJ. (Les patients atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage distal sont éligibles si la tumeur primaire implique le GEJ.) Le patient a une maladie métastatique ou une maladie localement récurrente et non résécable.
• Le tissu tumoral du patient doit avoir les caractéristiques prédéfinies suivantes ; EBV+ ou PDL1 CPS≥10
• Le patient a une maladie mesurable ou évaluable telle que déterminée par tomodensitométrie standard (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM). Des exemples de maladies évaluables et non mesurables comprennent un épaississement gastrique, péritonéal ou mésentérique dans des zones de maladie connue, ou des nodules péritonéaux qui sont trop petits pour être considérés comme mesurables par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1)

• Le patient a connu une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne ou le traitement de deuxième ligne pour la maladie métastatique

  • Les schémas de chimiothérapie antérieurs acceptables pour ce protocole sont des schémas de chimiothérapie combinés qui incluent des composants de platine et/ou de fluoropyrimidine (les agents de platine antérieurs acceptables sont le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine ; les agents de fluoropyrimidine antérieurs acceptables sont le 5-FU, la capécitabine ou le S-1). Les régimes comprenant un troisième agent, tel qu'une anthracycline ou un taxane, sont acceptables à condition qu'une fluoropyrimidine et/ou un platine aient été utilisés.
  • La récidive pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante (capécitabine, 5-FU ou TS-1) sera considérée comme une chimiothérapie de première intention.
• Aucune exposition antérieure à l'anticorps anti-PD1 ou au ramucirumab
• le patient a un score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
• Les patients doivent avoir une fonction médullaire, hépatique et rénale acceptable mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

Hémoglobine ≥9,0 g/dL Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Numération plaquettaire ≥100 x 109/L Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle protéine urinaire est ≤ 1+ sur la bandelette réactive ou l'analyse d'urine de routine (INR) ≤ 1,5 et (PTT) ≤ 5 secondes au-dessus de la LSN (sauf si vous recevez un traitement anticoagulant). Les patients sous traitement anticoagulant avec des tumeurs primaires non réséquées ou une récidive tumorale locale après résection ne sont pas éligibles

• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (urine ou sérum), ne pas allaiter et utiliser des mesures contraceptives adéquates.

Les patientes doivent utiliser une mesure contraceptive hautement efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de médicament. Toutes les méthodes de contraception (à l'exception de l'abstinence totale) doivent être utilisées en association avec l'utilisation d'un préservatif par un partenaire sexuel masculin pour les rapports sexuels (voir Restrictions ci-dessous). (ou vasectomie)

Les patientes doivent avoir des preuves de non-procréation potentielle en remplissant l'un des critères suivants lors de la sélection :

1. Femmes ménopausées définies comme âgées de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après arrêt de tout traitement hormonal exogène.

2. Documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas de ligature des trompes.

   1. . Pendant la durée de l'étude et pendant 1 semaine après la dernière administration du médicament à l'étude, les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire des préservatifs avec tous les partenaires sexuels. Lorsque le partenaire sexuel est une «femme en âge de procréer» qui n'utilise pas de contraception efficace, les hommes doivent utiliser un préservatif (avec spermicide) pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose d'un médicament à l'étude. (ou vasectomie)

      -Biopsie pendant la fenêtre de dépistage avant le dosage et à la progression (si cliniquement faisable)

      Critère d'exclusion:

      -Le patient a une encéphalite documentée et/ou symptomatique, des métastases cérébrales ou leptoméningées.

      -Le patient a présenté des saignements gastro-intestinaux de grade 3 à 4 dans les 3 mois précédant l'inscription.

      -Le patient a subi un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral ou un angor instable, dans les 6 mois précédant l'inscription.

      -Le patient a des antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP), d'embolie pulmonaire (EP) ou de toute autre thrombose importante (la thrombose veineuse du port ou du cathéter ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme "significatives") au cours des 3 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique.

      -Le patient a une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque symptomatique ou mal contrôlée, un trouble thrombotique ou hémorragique non contrôlé, ou tout autre trouble médical grave non contrôlé de l'avis du médecin traitant.

      -Le patient a une maladie psychiatrique ou une situation sociale en cours ou active qui limiterait l'observance du traitement

      -Le patient a une hypertension non contrôlée ou mal contrôlée (>160 mmHg systolique ou >100 mmHg diastolique pendant >4 semaines) malgré une prise en charge médicale standard.

      -Le patient a une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ou non cicatrisant dans les 28 jours précédant l'inscription.

      -Le patient a reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une immunothérapie ou une thérapie ciblée pour le cancer gastrique dans les 2 semaines précédant l'inscription.

      -Le patient a reçu une thérapie expérimentale dans les 30 jours précédant l'inscription.

      -Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inscription, ou la mise en place d'un dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant l'inscription.

      -Le patient a reçu un traitement antérieur avec un agent qui inhibe directement l'activité du VEGF (y compris le bevacizumab), ou du récepteur 2 du VEGF, ou tout agent anti-angiogénique et immunothérapie.

      -Le patient reçoit un traitement antiplaquettaire chronique, y compris de l'aspirine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS ; y compris l'ibuprofène, le naproxène et d'autres), du dipyridamole ou du clopidogrel, ou des agents similaires. L'utilisation d'aspirine une fois par jour (dose maximale de 325 mg/jour) est autorisée.

      -Le patient a une allergie connue à l'un des composants du traitement.

      -A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

      - A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

      • A une infection active nécessitant un traitement systémique.

      • A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). 19. A une hépatite B ou une hépatite C active connue (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté) et une cirrhose du foie. L'infection chronique par le VHB avec prophylaxie par agent antiviral est autorisée.

        20. A une cirrhose du foie connue à un niveau de Child-Pugh B (ou pire) ou une cirrhose (tout degré) et des antécédents d'encéphalopathie hépatique ou d'ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite due à une cirrhose nécessitant des diurétiques ou une paracentèse.

        21. La patiente est enceinte ou allaite.