Пембролизумаб плюс рамуцирумаб при метастатическом раке желудка

Критерии включения:

• Возраст пациента ≥18 лет.
• Пациент, который получил адекватную информацию и заранее дал информированное согласие на все специфические для исследования процедуры.
• У пациента гистологически или цитологически подтверждена карцинома желудка, включая аденокарциному желудка или аденокарциному GEJ. (Пациенты с аденокарциномой дистального отдела пищевода подходят, если первичная опухоль поражает GEJ).
• Опухолевая ткань пациента должна иметь следующие заранее определенные характеристики; EBV+ или PDL1 CPS≥10
• У пациента имеется измеримое или поддающееся оценке заболевание, определенное с помощью стандартной компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Примеры поддающихся оценке, но не поддающихся измерению заболеваний включают утолщение желудка, брюшины или брыжейки в областях известного заболевания или перитонеальные узлы, которые слишком малы, чтобы их можно было считать измеримыми по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1).

• У пациента наблюдалось прогрессирование заболевания во время лечения первой линии или терапии второй линии при метастатическом заболевании.

  • Приемлемыми предварительными схемами химиотерапии для этого протокола являются комбинированные схемы химиотерапии, включающие компоненты платины и/или фторпиримидина (приемлемыми предшествующими препаратами платины являются цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин; приемлемыми предшествующими препаратами фторпиримидинов являются 5-ФУ, капецитабин или S-1). Схемы, включающие третий агент, такой как антрациклин или таксан, приемлемы при условии использования фторпиримидина и/или платины.
  • Рецидив во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии (капецитабин, 5-ФУ или TS-1) будет рассматриваться как химиотерапия первой линии.
• Отсутствие предшествующего воздействия антитела против PD1 или рамуцирумаба
• пациент имеет оценку работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.
• У пациентов должны быть приемлемые показатели функции костного мозга, печени и почек, измеренные в течение 28 дней до назначения исследуемого лечения, как определено ниже:

Гемоглобин ≥9,0 г/дл Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 3,0 x Верхний предел нормы в учреждении, если нет метастазов в печень, в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN белка в моче ≤1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи (INR) ≤1,5 ​​и (PTT) ≤5 секунд выше ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия). Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, с нерезецированной первичной опухолью или локальным рецидивом опухоли после резекции, не подходят.

• Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (моча или сыворотка), не должны кормить грудью и использовать адекватные меры контрацепции.

Пациентки женского пола должны использовать высокоэффективные средства контрацепции с момента скрининга до 90 дней после приема последней дозы препарата. Все методы контрацепции (кроме полного воздержания) следует использовать в сочетании с использованием половым партнером-мужчиной презерватива при половом акте (см. Ограничения ниже). (или вазэктомия)

Пациенты женского пола должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев при скрининге:

1. Женщины в постменопаузе, определяемые как женщины в возрасте старше 50 лет и страдающие аменореей в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех видов экзогенного гормонального лечения.

2. Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.

   1. . На время исследования и в течение 1 недели после последнего введения исследуемого препарата сексуально активные пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т.е. презервативы, со всеми половыми партнерами. Если сексуальным партнером является «женщина детородного возраста», которая не использует эффективные методы контрацепции, мужчины должны использовать презерватив (со спермицидом) во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. (или вазэктомия)

      -Биопсия во время скринингового окна до дозирования и при прогрессировании (если это клинически возможно)

      Критерий исключения:

      - У пациента есть подтвержденный и/или симптоматический энцефалит, метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.

      - У пациента было какое-либо желудочно-кишечное кровотечение 3–4 степени в течение 3 месяцев до включения в исследование.

      - Пациент перенес инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до включения в исследование.

      - У пациента в анамнезе тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочная эмболия (ТЭЛА) или любая другая значительная тромбоэмболия (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии.

      - У пациента есть текущая или активная инфекция, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, симптоматическая или плохо контролируемая сердечная аритмия, неконтролируемое тромботическое или геморрагическое расстройство или любые другие серьезные неконтролируемые медицинские расстройства, по мнению лечащего врача.

      - У пациента есть текущее или активное психическое заболевание или социальная ситуация, которая ограничивает соблюдение режима лечения.

      - У пациента неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (> 160 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое в течение > 4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.

      - У пациента есть серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до регистрации.

      -Пациент получил химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или таргетную терапию рака желудка в течение 2 недель до регистрации.

      -Пациент получил любую исследуемую терапию в течение 30 дней до регистрации.

      -Пациент перенес серьезную операцию в течение 28 дней до регистрации или установку устройства подкожного венозного доступа в течение 7 дней до регистрации.

      -Пациент ранее получал терапию агентом, который непосредственно ингибирует VEGF (включая бевацизумаб) или активность рецептора VEGF 2, или любым антиангиогенным агентом и иммунотерапией.

      - Пациент получает постоянную антитромбоцитарную терапию, включая аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, включая ибупрофен, напроксен и другие), дипиридамол или клопидогрел или аналогичные препараты. Разрешен прием аспирина один раз в сутки (максимальная доза 325 мг/сут).

      - У пациента есть известная аллергия на любой из компонентов лечения.

      -Имеет предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

      - Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием агентов, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

      • Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

      • Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). 19. Известный активный гепатит В или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественно]) и цирроз печени. Допускается хроническая ВГВ-инфекция с профилактикой противовирусными препаратами.

        20. Наличие цирроза печени на уровне B по Чайлд-Пью (или хуже) или цирроза (любой степени) и печеночной энцефалопатии в анамнезе или клинически значимого асцита в результате цирроза. Клинически значимый асцит определяется как асцит вследствие цирроза печени, требующий диуретиков или парацентеза.

        21. Пациентка беременна или кормит грудью.