Pembrolizumab Plus Ramucirumab nel carcinoma gastrico metastatico

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha ≥18 anni di età.
• Il paziente che ha ricevuto un'adeguata informazione e fornito il consenso informato in anticipo per tutte le procedure specifiche dello studio
• Il paziente ha un carcinoma gastrico confermato istologicamente o citologicamente, compreso l'adenocarcinoma gastrico o l'adenocarcinoma GEJ. (I pazienti con adenocarcinoma dell'esofago distale sono ammissibili se il tumore primario coinvolge il GEJ.) il paziente ha una malattia metastatica o una malattia localmente ricorrente, non resecabile.
• Il tessuto tumorale del paziente deve avere le seguenti caratteristiche predefinite; EBV+ o PDL1 CPS≥10
• Il paziente ha una malattia misurabile o valutabile come determinato dalla tomografia computerizzata standard (TC) o dalla risonanza magnetica (MRI). Esempi di malattia valutabile e non misurabile includono ispessimento gastrico, peritoneale o mesenterico in aree di malattia nota o noduli peritoneali troppo piccoli per essere considerati misurabili dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST versione 1.1)

• Il paziente ha manifestato progressione della malattia durante il trattamento di prima linea o la terapia di seconda linea per la malattia metastatica

  • I regimi chemioterapici precedenti accettabili per questo protocollo sono regimi chemioterapici combinati che includono componenti di platino e/o fluoropirimidina (agenti di platino precedenti accettabili sono cisplatino, carboplatino o oxaliplatino; agenti fluoropirimidinici precedenti accettabili sono 5-FU, capecitabina o S-1). I regimi che includono un terzo agente, come un'antraciclina o un taxano, sono accettabili a condizione che siano stati usati una fluoropirimidina e/o un platino.
  • La recidiva durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante (capecitabina, 5-FU o TS-1) sarà considerata come chemioterapia di prima linea.
• Nessuna precedente esposizione ad anticorpi anti-PD1 o ramucirumab
• il paziente ha un punteggio PS ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
• I pazienti devono avere una funzionalità midollare, epatica e renale accettabile misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

Emoglobina ≥9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Conta piastrinica ≥100 x 109/L Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3,0 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5x ULN Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale la proteina urinaria è ≤1+ sul dipstick o sull'analisi delle urine di routine (INR) ≤1,5 ​​e (PTT) ≤5 secondi sopra l'ULN (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante). I pazienti in terapia anticoagulante con tumori primari non resecati o recidiva locale del tumore dopo resezione non sono ammissibili

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (urina o siero), non devono allattare e utilizzare adeguate misure contraccettive.

Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco. Tutti i metodi contraccettivi (ad eccezione dell'astinenza totale) devono essere utilizzati in combinazione con l'uso di un preservativo da parte di un partner sessuale maschile per i rapporti (vedere Restrizioni di seguito). (o vasectomia)

Le pazienti di sesso femminile devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

1. Donne in post-menopausa definite come di età superiore a 50 anni e amenorroiche da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.

2. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube.

   1. . Per la durata dello studio e per 1 settimana dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera, ovvero preservativi con tutti i partner sessuali. Se il partner sessuale è una "donna in età fertile" che non utilizza una contraccezione efficace, gli uomini devono utilizzare un preservativo (con spermicida) durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di un farmaco in studio. (o vasectomia)

      -Biopsia durante la finestra di screening prima della somministrazione e alla progressione (se clinicamente fattibile)

      Criteri di esclusione:

      -Il paziente presenta encefalite documentata e/o sintomatica, metastasi cerebrali o leptomeningee.

      -Il paziente ha avuto sanguinamento gastrointestinale di grado da 3 a 4 entro 3 mesi prima dell'arruolamento.

      -Il paziente ha avuto infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, incidente cerebrovascolare o angina instabile, entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

      -Il paziente ha una storia di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o qualsiasi altra tromboembolia significativa (la trombosi del porto venoso o del catetere o la trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti la prima dose di protocollo terapeutico.

      -Il paziente ha un'infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica o scarsamente controllata, disturbo trombotico o emorragico non controllato o qualsiasi altro grave disturbo medico non controllato secondo il parere del medico curante.

      -Il paziente ha una malattia psichiatrica in corso o attiva o una situazione sociale che limiterebbe la compliance al trattamento

      -Il paziente ha ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (>160 mmHg sistolica o >100 mmHg diastolica per >4 settimane) nonostante la gestione medica standard.

      -Il paziente ha una ferita, un'ulcera o una frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

      -Il paziente ha ricevuto chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia mirata per il cancro gastrico entro 2 settimane prima dell'arruolamento.

      -Il paziente ha ricevuto qualsiasi terapia sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento.

      -Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento o posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

      -Il paziente ha ricevuto una precedente terapia con un agente che inibisce direttamente il VEGF (incluso bevacizumab), o l'attività del recettore VEGF 2, o qualsiasi agente antiangiogenico e immunoterapia.

      -Il paziente sta ricevendo una terapia antipiastrinica cronica, inclusa aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS; inclusi ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die).

      -Il paziente ha un'allergia nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento.

      -Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

      - Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

      • Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

      • Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). 19. Ha conosciuto l'epatite attiva B o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato) e cirrosi epatica. È consentita l'infezione cronica da HBV con profilassi con agenti antivirali.

        20. Ha conosciuto cirrosi epatica a livello di Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e una storia di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi.

        21. La paziente è incinta o sta allattando.