Pembrolizumab más ramucirumab en cáncer gástrico metastásico

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene ≥18 años de edad.
• El paciente que ha recibido una información adecuada y dado su consentimiento informado para todos los procedimientos específicos del estudio por adelantado.
• El paciente tiene carcinoma gástrico confirmado histológica o citológicamente, incluido el adenocarcinoma gástrico o el adenocarcinoma GEJ. (Los pacientes con adenocarcinoma del esófago distal son elegibles si el tumor primario involucra la UGE). el paciente tiene enfermedad metastásica o enfermedad irresecable localmente recurrente.
• El tejido tumoral del paciente debe tener las características predefinidas de la siguiente manera; EBV+ o PDL1 CPS≥10
• El paciente tiene una enfermedad medible o evaluable según lo determinado por tomografía computarizada (TC) estándar o imágenes por resonancia magnética (IRM). Los ejemplos de enfermedades evaluables y no medibles incluyen engrosamiento gástrico, peritoneal o mesentérico en áreas de enfermedad conocida, o nódulos peritoneales que son demasiado pequeños para ser considerados medibles por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST versión 1.1)

• El paciente ha experimentado una progresión de la enfermedad durante el tratamiento de primera o segunda línea para la enfermedad metastásica.

  • Los regímenes de quimioterapia anteriores aceptables para este protocolo son regímenes de quimioterapia combinada que incluyen componentes de platino y/o fluoropirimidina (los agentes de platino anteriores aceptables son cisplatino, carboplatino u oxaliplatino; los agentes de fluoropirimidina anteriores aceptables son 5-FU, capecitabina o S-1). Los regímenes que incluyen un tercer agente, como una antraciclina o un taxano, son aceptables siempre que se use una fluoropirimidina y/o un platino.
  • La recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante (capecitabina, 5-FU o TS-1) se considerará como quimioterapia de primera línea.
• Sin exposición previa a anticuerpos anti-PD1 o ramucirumab
• el paciente tiene una puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) de 0 o 1.
• Los pacientes deben tener una función renal, hepática y de médula ósea aceptable medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

Hemoglobina ≥9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3,0 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5x LSN Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional proteína urinaria es ≤1+ en tira reactiva o análisis de orina de rutina (INR) ≤1,5 ​​y (PTT) ≤5 segundos por encima del ULN (a menos que esté recibiendo tratamiento anticoagulante). Los pacientes en tratamiento anticoagulante con tumores primarios no resecados o recidiva tumoral local después de la resección no son elegibles

• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (orina o suero), no deben estar amamantando y usando medidas anticonceptivas adecuadas.

Las pacientes femeninas deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco. Todos los métodos anticonceptivos (excepto la abstinencia total) deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de una pareja sexual masculina para las relaciones sexuales (ver Restricciones a continuación). (o vasectomía)

Las pacientes femeninas deben tener evidencia de potencial no fértil al cumplir con uno de los siguientes criterios en la selección:

1. Mujeres posmenopáusicas definidas como mayores de 50 años y amenorreicas durante al menos 12 meses después de la interrupción de todo tratamiento hormonal exógeno.

2. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

   1. . Durante la duración del estudio y durante 1 semana después de la última administración del fármaco del estudio, los pacientes varones sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera, es decir, preservativos, con todas sus parejas sexuales. Cuando la pareja sexual sea una "mujer en edad fértil" que no utilice un método anticonceptivo eficaz, los hombres deberán utilizar un preservativo (con espermicida) durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. (o vasectomía)

      -Biopsia durante la ventana de selección antes de la dosificación y en la progresión (si es clínicamente factible)

      Criterio de exclusión:

      -El paciente tiene encefalitis documentada y/o sintomática, metástasis cerebrales o leptomeníngeas.

      -El paciente ha experimentado cualquier sangrado gastrointestinal de grado 3 o 4 en los 3 meses anteriores a la inscripción.

      -El paciente ha experimentado infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.

      - El paciente tiene antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) o cualquier otro tromboembolismo significativo (la trombosis del catéter o del puerto venoso o la trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") durante los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia de protocolo.

      -El paciente tiene una infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática o mal controlada, trastorno trombótico o hemorrágico no controlado, o cualquier otro trastorno médico grave no controlado a juicio del médico tratante.

      -El paciente tiene una enfermedad psiquiátrica en curso o activa o una situación social que limitaría el cumplimiento del tratamiento.

      -El paciente tiene hipertensión no controlada o mal controlada (>160 mmHg sistólica o >100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.

      -El paciente tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en los 28 días anteriores a la inscripción.

      -El paciente ha recibido quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida para el cáncer gástrico en las 2 semanas anteriores a la inscripción.

      -El paciente ha recibido cualquier terapia en investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.

      -El paciente se ha sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o a la colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.

      -El paciente ha recibido terapia previa con un agente que inhibe directamente el VEGF (incluido bevacizumab), o la actividad del Receptor 2 de VEGF, o cualquier agente antiangiogénico e inmunoterapia.

      -El paciente está recibiendo terapia antiplaquetaria crónica, que incluye aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE; incluidos ibuprofeno, naproxeno y otros), dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares. Se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día).

      -El paciente tiene alergia conocida a alguno de los componentes del tratamiento.

      - Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticanceroso previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

      -Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

      • Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

      • Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). 19 Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]) y cirrosis hepática. Se permite la infección crónica por VHB con profilaxis con agentes antivirales.

        20. Tiene cirrosis hepática conocida a un nivel de Child-Pugh B (o peor) o cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.

        21 La paciente está embarazada o amamantando.