Pembrolizumabe + Ramucirumabe em Câncer Gástrico Metastático

Critério de inclusão:

• O paciente tem ≥18 anos de idade.
• O paciente que recebeu informações adequadas e forneceu consentimento informado para todos os procedimentos específicos do estudo com antecedência
• O paciente tem carcinoma gástrico confirmado histológica ou citologicamente, incluindo adenocarcinoma gástrico ou adenocarcinoma GEJ. (Pacientes com adenocarcinoma do esôfago distal são elegíveis se o tumor primário envolver a GEJ.) O paciente tem doença metastática ou doença irressecável localmente recorrente.
• O tecido tumoral do paciente deve apresentar as seguintes características pré-definidas; EBV+ ou PDL1 CPS≥10
• O paciente tem doença mensurável ou avaliável conforme determinado por tomografia computadorizada (TC) padrão ou imagem por ressonância magnética (MRI). Exemplos de doenças avaliáveis ​​e não mensuráveis ​​incluem espessamento gástrico, peritoneal ou mesentérico em áreas de doença conhecida ou nódulos peritoneais que são muito pequenos para serem considerados mensuráveis ​​pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST versão 1.1)

• O paciente apresentou progressão da doença durante o tratamento de primeira linha ou terapia de segunda linha para doença metastática

  • Regimes de quimioterapia anteriores aceitáveis ​​para este protocolo são regimes de quimioterapia de combinação que incluem componentes de platina e/ou fluoropirimidina (agentes de platina anteriores aceitáveis ​​são cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina; agentes de fluoropirimidina anteriores aceitáveis ​​são 5-FU, capecitabina ou S-1). Regimes que incluem um terceiro agente, como uma antraciclina ou um taxano, são aceitáveis ​​desde que uma fluoropirimidina e/ou uma platina tenham sido usados.
  • A recorrência durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante (capecitabina, 5-FU ou TS-1) será considerada como quimioterapia de primeira linha.
• Nenhuma exposição prévia ao anticorpo anti-PD1 ou ramucirumab
• o paciente tem uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter medula óssea, fígado e função renal aceitáveis ​​medidos dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

Hemoglobina ≥9,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3,0 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x ULN Creatinina sérica ≤1,5 ​​x proteína urinária ULN institucional é ≤1+ na vareta ou exame de urina de rotina (INR) ≤1,5 ​​e (PTT) ≤5 segundos acima do LSN (a menos que receba terapia anticoagulante). Pacientes em terapia anticoagulante com tumores primários não ressecados ou recidiva tumoral local após ressecção não são elegíveis

• Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter teste de gravidez negativo (urina ou soro), não devem estar amamentando e usando medidas contraceptivas adequadas.

Pacientes do sexo feminino devem usar um método contraceptivo altamente eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose do medicamento. Todos os métodos de contracepção (exceto abstinência total) devem ser usados ​​em combinação com o uso de preservativo por um parceiro sexual masculino para a relação sexual (consulte as Restrições abaixo). (ou vasectomia)

Pacientes do sexo feminino devem ter evidências de não potencial para engravidar ao preencher um dos seguintes critérios na triagem:

1. Mulheres pós-menopáusicas definidas como com idade superior a 50 anos e amenorréicas por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.

2. Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

   1. . Durante o estudo e por 1 semana após a última administração do medicamento do estudo, os pacientes sexualmente ativos do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos com todos os parceiros sexuais. Quando a parceira sexual for uma 'mulher com potencial para engravidar' que não esteja usando métodos contraceptivos eficazes, os homens devem usar preservativo (com espermicida) durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. (ou vasectomia)

      -Biópsia durante a janela de triagem antes da dosagem e na progressão (se clinicamente viável)

      Critério de exclusão:

      -O paciente tem encefalite documentada e/ou sintomática, metástases cerebrais ou leptomeníngeas.

      -O paciente apresentou qualquer sangramento GI de Grau 3 a 4 dentro de 3 meses antes da inscrição.

      -O paciente teve infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da inscrição.

      -O paciente tem histórico de trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados "significativos") durante os 3 meses anteriores à primeira dose da terapia protocolar.

      -O paciente tem uma infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca sintomática ou mal controlada, distúrbio trombótico ou hemorrágico não controlado ou qualquer outro distúrbio médico grave não controlado na opinião do médico assistente.

      -O paciente tem doença psiquiátrica em andamento ou ativa ou situação social que limitaria a adesão ao tratamento

      -O paciente tem hipertensão não controlada ou mal controlada (>160 mmHg sistólica ou >100 mmHg diastólica por >4 semanas), apesar do tratamento médico padrão.

      -O paciente tem uma ferida grave ou não cicatrizada, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da inscrição.

      -O paciente recebeu quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia direcionada para câncer gástrico dentro de 2 semanas antes da inscrição.

      -O paciente recebeu qualquer terapia experimental dentro de 30 dias antes da inscrição.

      -O paciente foi submetido a cirurgia de grande porte 28 dias antes da inscrição ou colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo 7 dias antes da inscrição.

      -O paciente recebeu terapia prévia com um agente que inibe diretamente o VEGF (incluindo bevacizumabe), ou a atividade do Receptor 2 do VEGF, ou qualquer agente antiangiogênico e imunoterapia.

      -O paciente está recebendo terapia antiplaquetária crônica, incluindo aspirina, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs; incluindo ibuprofeno, naproxeno e outros), dipiridamol ou clopidogrel ou agentes similares. O uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido.

      -O paciente tem alergia conhecida a qualquer um dos componentes do tratamento.

      - Teve um anticorpo monoclonal anticâncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

      -Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

      • Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

      • Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). 19. Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado) e cirrose hepática. A infecção crônica por HBV com profilaxia com agente antiviral é permitida.

        20. Tem cirrose hepática conhecida em nível de Child-Pugh B (ou pior) ou cirrose (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite de cirrose que requer diuréticos ou paracentese.

        21. A paciente está grávida ou amamentando.