Cabozantinib avec topotécan-cyclophosphamide

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 6 ans et ≤ 30 ans au moment de l'inscription. Notez l'obligation d'avaler les pilules intactes et l'exigence de BSA immédiatement après.

• BSA ≥1.25m2 et

  • Les patients dont la surface corporelle est < 1,25 m2 ne sont pas éligibles pour l'inscription en raison d'un pourcentage d'écart trop important de la dose quotidienne de cabozantinib en raison des limitations de la taille des formes posologiques disponibles.
  • Les patients avec une surface corporelle > 2 m2 ne sont pas éligibles pour l'inscription en raison de l'incapacité à fournir une augmentation et une réduction de dose suffisantes pour le cabozantinib en raison des contraintes imposées par la dose de pilules individuelles.
• Indice de performance de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de ≥ 16 ans et Lansky ≥ 50 % pour les patients

• Condition de la maladie : les participants doivent avoir un sarcome ou un ostéosarcome d'Ewing récidivant ou réfractaire comme suit :

  • Pour l'ostéosarcome, la maladie doit être désignée comme une lésion de haut grade (HGOS). Le diagnostic d'ostéosarcome de bas grade (LGOS) et d'ostéosarcome parostéal (POS) est exclu.
  • Diagnostic histologique compatible avec le sarcome d'Ewing ou PNET avec preuve moléculaire de translocation impliquant EWSR1 ou FUS (également connu sous le nom de TLS), comme FISH, RT-PCR ou séquençage de nouvelle génération. Si le partenaire de translocation est connu, il doit être de la famille ETS (ex. FLI1 ou ERG). Pour les patients référés au centre d'étude depuis des institutions extérieures, l'analyse institutionnelle locale du matériel tumoral antérieur peut servir à répondre à cette exigence.
• Les patients doivent avoir complètement récupéré (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5 Grade ≤1) des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs, à l'exception de la fonction organique. Les patients doivent respecter les périodes de sevrage minimales suivantes avant l'inscription :

• Chimiothérapie myélosuppressive

  • ≥ 14 jours depuis la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (≥ 42 jours depuis la dernière dose de nitrosourée ou de mitomycine C) ;

  • L'utilisation préalable de topotécan ou de cyclophosphamide est autorisée. Les patients traités par l'association de topotécan et de cyclophosphamide doivent répondre à ces critères supplémentaires :

    • Pas d'évolution sous l'association topotécan/cyclophosphamide.
    • Si le topotécan/cyclophosphamide est le régime précédant immédiatement l'inscription à cet essai, alors pas plus de deux cycles antérieurs avant la transition vers cet essai.

• Radiothérapie

  • ≥ 14 jours après XRT palliatif local (petit port);
  • ≥ 90 jours après XRT craniospinal ou si > 50 % de rayonnement du bassin ;
  • ≥ 42 jours après une autre radiothérapie substantielle de la moelle osseuse, y compris la radiothérapie.

• Thérapie biologique à petites molécules

  • ≥ 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique à petite molécule.

    --- Pour les agents avec des événements indésirables connus survenant au-delà de 7 jours, cette durée doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle des événements indésirables sont connus et cela doit être discuté et approuvé par le PI général.

  • L'utilisation antérieure de cabozantinib n'est pas autorisée.
  • L'utilisation antérieure d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), autres que le cabozantinib, est autorisée.
• Anticorps monoclonal : ≥ 21 jours doivent s'être écoulés après la dernière dose d'anticorps.

• Facteurs de croissance myéloïdes

  • ≥ 14 jours après la dernière dose de facteur de croissance à action prolongée (p. ex. pegfilgrastim);
  • ≥ 7 jours après un facteur de croissance à courte durée d'action (p. ex. filgrastim).
• Immunothérapie : ≥ 4 semaines depuis la fin de l'immunothérapie (par ex. vaccins contre les tumeurs) en dehors des anticorps monoclonaux à effets immunitaires.
• Thérapies cellulaires (ex. CAR-T, NK ou boost de cellules souches autologues) : ≥ 42 jours doivent s'être écoulés après la thérapie cellulaire.

• Cicatrisation et chirurgie

  • Les patients présentant des plaies non cicatrisées et/ou chroniques ne sont pas éligibles.
  • Les patients avec des fractures non cicatrisées ne sont pas éligibles.
  • Les patients doivent être ≥ 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure antérieure.
  • Remarque : La biopsie et la mise en place/retrait du cathéter central ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale majeure.

• Les participants doivent avoir une fonction organique normale telle que définie ci-dessous.

  • Exigences hématologiques pour les sujets sans atteinte connue de la moelle osseuse par la maladie :

    • Numération absolue des neutrophiles> 1000 / uL
    • Plaquettes ≥ 100 000/uL et indépendantes de la transfusion, définies comme n'ayant pas reçu de transfusion de plaquettes pendant au moins 7 jours avant la CBC documentant l'éligibilité.

  • Exigences hématologiques pour les sujets présentant une atteinte de la moelle osseuse par la maladie, comme démontré par une biopsie de la moelle osseuse cliniquement indiquée :

    • Numération absolue des neutrophiles > 750/uL
    • Plaquettes ≥ 50 000/uL et indépendantes de la transfusion, définies comme n'ayant pas reçu de transfusion de plaquettes pendant au moins 7 jours avant la CBC documentant l'éligibilité.
    • Pas connu pour être réfractaire aux transfusions de plaquettes ou de globules rouges.

  • Fonction hépatique :

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (Les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale < 2 x LSN pour l'âge et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés.
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L. Aux fins de cette étude, la LSN pour l'ALT est de 45 U/L
    • ASAT ≤ 90 U/L. Aux fins de cette étude, la LSN pour l'AST est de 40 U/L
    • Albumine sérique > 2 g/dL

  • Fonction rénale:

    • Créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit : Créatinine sérique maximale (mg/dL)

      • Âge 6 à < 10 ans Homme : 1 Femme : 1
      • Âge 10 à < 13 ans Homme : 1,2 Femme 1,2
      • Âge 13 à < 16 ans Homme : 1,5 Femme : 1,4
      • Âge ≥ 16 ans Homme : 1,7 Femme : 1,4
      • OU Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 tel qu'obtenu par le test GFR de médecine nucléaire pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs aux valeurs maximales autorisées ci-dessus pour l'âge/le sexe.
    • Protéinurie : analyse d'urine avec protéines urinaires < 1+ ou < 1,0 g/24 heures lors d'une analyse de collecte d'urine sur 24 heures

• Fonction cardiaque adéquate

  • Aucun antécédent de syndrome QTc prolongé congénital, d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe NYHA III ou IV.
  • Aucune arythmie cardiaque, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde cliniquement significatif dans les 6 mois précédant l'inscription.
  • QTc ≤ 480 ms. Remarque : Les patients présentant un QTc prolongé de grade 1 (450 à 480 msec) au moment de l'inscription à l'étude doivent, si possible, traiter les causes corrigibles du QTc prolongé (c'est-à-dire les électrolytes, les médicaments).
  • Fraction de raccourcissement > 27 % ou fraction d'éjection > 50 % (sans recevoir de médicaments pour la fonction cardiaque).

  • Contrôle adéquat de la pression artérielle (TA), défini comme :

    • Pour les patients < 18 ans, ≤ 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe
    • Pour les patients ≥ 18 ans, ≤ 140/90 mmHg
  • La pression artérielle doit être mesurée et les patients ne doivent pas recevoir de médicaments pour le traitement de l'hypertension.
• Fonction du système nerveux central, définie comme : les patients atteints d'un trouble épileptique connu qui reçoivent des anticonvulsivants inducteurs non enzymatiques et qui ont des crises bien contrôlées peuvent être inscrits.
• Coagulation adéquate, définie comme : INR ≤ 1,5
• Fonction pancréatique adéquate, définie comme suit : lipase sérique ≤ 1,5 x LSN
• Capacité à comprendre et/ou volonté du patient (ou parent ou représentant légalement autorisé, s'il est mineur) de fournir un consentement éclairé, en utilisant une procédure de consentement éclairé approuvée par l'établissement

Critère d'exclusion:

• Transplantation antérieure d'organe solide ou de cellules hématopoïétiques allogéniques.
• Patients atteints de sarcome d'Ewing ou d'ostéosarcome primitif ou métastatique du SNC, à l'exception des patients ayant des antécédents de maladie métastatique du SNC qui a été réséquée et/ou irradiée sans signe de maladie active du SNC pendant les 3 mois précédant l'inscription.

• Médicaments concomitants interdits

  • Corticostéroïdes : les patients nécessitant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant les 7 jours précédant l'inscription ne sont pas éligibles. S'il est utilisé pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, ≥ 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde.
  • Médicaments antihypertenseurs : les patients qui reçoivent actuellement des médicaments antihypertenseurs d'entretien ou PRN ne sont pas éligibles pour l'inscription à l'étude.
  • Médicaments expérimentaux : Les patients qui reçoivent actuellement un médicament expérimental ne sont pas éligibles.
  • L'anticoagulation concomitante avec des anticoagulants (par exemple, warfarine, thrombine directe, inhibiteurs du facteur Xa, héparines) ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, clopidogrel, aspirine) est interdite.
  • Agents actifs du CYP3A4 : les inducteurs et inhibiteurs spécifiques du CYP3A, y compris les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, sont interdits et sont listés en Annexe B. Ils ne doivent pas être pris dans les 7 jours suivant le début du cabozantinib.
  • Agents allongeant l'intervalle QT : les agents allongeant l'intervalle QT spécifiques sont interdits. Ils ne doivent pas être pris au moment de l'inscription.
• Les participantes enceintes ne seront pas inscrites à cette étude étant donné que les effets du cabozantinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif documenté lors du dépistage.
• Les mères qui allaitent ne sont pas éligibles en raison d'un risque inconnu d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par le cabozantinib.
• Maladie intercurrente, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours / persistante (fièvre> 38,5 pendant ≥ 5 jours), insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Patients ayant des antécédents connus de VIH et/ou d'hépatite B (test non requis dans le cadre du dépistage).
• Patients atteints d'une maladie ou d'un trouble gastro-intestinal pouvant interférer avec l'absorption du cabozantinib, comme une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire de l'intestin.

• Saignement ou thrombose :

  • Preuve actuelle de saignement actif, d'hémorragie intratumorale ou de diathèse hémorragique.
  • Dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude, ayant des antécédents d'embolie pulmonaire, de TVP ou d'autre événement thromboembolique veineux.
  • Dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude, ayant des antécédents de saignements gastro-intestinaux importants, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou de fistule.
  • Dans les 6 semaines précédant l'inscription à l'étude, ayant des antécédents d'hémoptysie.
  • Dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude, ayant des antécédents de lésion cérébrale traumatique importante.
• Les patients incapables d'avaler des comprimés intacts ne sont pas éligibles.
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles