Cabozantinib s topotekanem-cyklofosfamidem

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 6 let a ≤ 30 let v době zápisu. Všimněte si bezprostředně následujícího požadavku spolknout neporušené pilulky a požadavku BSA.

• BSA ≥1,25 m2 a

  • Pacienti s BSA < 1,25 m2 nejsou způsobilí pro zařazení, protože procentuální odchylka denní dávky cabozantinibu je příliš extrémní v důsledku omezení velikosti dostupných dávkových forem.
  • Pacienti s BSA > 2 m2 nejsou způsobilí k zařazení kvůli neschopnosti poskytnout dostatečnou eskalaci dávky a deeskalaci cabozantinibu kvůli omezením daným dávkou jednotlivých pilulek.
• Karnofského výkonnostní stav ≥ 50 % u pacientů ve věku ≥ 16 let a Lansky ≥ 50 % u pacientů

• Požadavek na onemocnění: Účastníci musí mít relabující nebo refrakterní Ewingův sarkom nebo osteosarkom následovně:

  • U osteosarkomu musí být onemocnění označeno jako léze vysokého stupně (HGOS). Diagnóza low-grade osteosarkomu (LGOS) a parostálního osteosarkomu (POS) je vyloučena.
  • Histologická diagnóza konzistentní s Ewingovým sarkomem nebo PNET s molekulárním důkazem translokace zahrnující EWSR1 nebo FUS (také známý jako TLS), jako je FISH, RT-PCR nebo sekvenování nové generace. Pokud je znám translokační partner, musí být z rodiny ETS (např. FLI1 nebo ERG). U pacientů odeslaných do studijního centra z externích institucí může ke splnění tohoto požadavku posloužit místní institucionální analýza předchozího nádorového materiálu.
• Pacienti se musí plně zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 5, stupeň ≤1) z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové léčby kromě orgánových funkcí. Pacienti musí před zařazením dodržet následující minimální vymývací období:

• Myelosupresivní chemoterapie

  • ≥ 14 dnů od poslední dávky myelosupresivní chemoterapie (≥ 42 dnů od poslední dávky nitrosomočoviny nebo mitomycinu C);

  • Předchozí použití topotekanu nebo cyklofosfamidu je povoleno. Pacienti léčení kombinací topotekanu a cyklofosfamidu musí splňovat tato další kritéria:

    • Žádná progrese při kombinaci topotekan/cyklofosfamid.
    • Pokud je topotekan/cyklofosfamid režimem bezprostředně předcházejícím zařazení do této studie, pak ne více než dva předchozí cykly před přechodem do této studie.

• Radioterapie

  • ≥ 14 dní po lokální paliativní XRT (malý port);
  • ≥ 90 dnů po kraniospinální XRT nebo pokud > 50 % ozáření pánve;
  • ≥ 42 dní po jiném podstatném ozáření kostní dřeně, včetně radionuklidové terapie.

• Biologická terapie s malými molekulami

  • ≥ 7 dní po poslední dávce biologické látky s malou molekulou.

    --- U látek se známými nežádoucími účinky vyskytujícími se po více než 7 dnech musí být toto trvání prodlouženo nad dobu, kdy je známo, že k nežádoucím účinkům dochází, a toto by mělo být projednáno a schváleno celkovým PI.

  • Předchozí použití cabozantinibu není povoleno.
  • Předchozí použití inhibitorů tyrosinkinázy (TKI), jiných než cabozantinib, je povoleno.
• Monoklonální protilátka: Po poslední dávce protilátky musí uplynout ≥ 21 dní.

• Myeloidní růstové faktory

  • ≥ 14 dnů po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastimu);
  • ≥ 7 dní po krátkodobě působícím růstovém faktoru (např. filgrastimu).
• Imunoterapie: ≥ 4 týdny od dokončení imunoterapie (např. nádorové vakcíny) kromě monoklonálních protilátek s imunitními účinky.
• Buněčné terapie (např. CAR-T, NK nebo posilování autologními kmenovými buňkami): Po buněčné terapii musí uplynout ≥ 42 dní.

• Hojení ran a chirurgie

  • Pacienti s nezhojenými a/nebo chronickými ranami nejsou způsobilí.
  • Pacienti s nezhojenými zlomeninami nejsou způsobilí.
  • Pacienti musí být ≥ 2 týdny od předchozího velkého chirurgického výkonu.
  • Poznámka: Biopsie a umístění/odstranění centrální linie se nepovažují za velký chirurgický výkon.

• Účastníci musí mít normální orgánovou funkci, jak je definováno níže.

  • Hematologické požadavky pro subjekty bez známého postižení kostní dřeně onemocněním:

    • Absolutní počet neutrofilů >1000/ul
    • Krevní destičky ≥100 000/ul a nezávislé na transfuzi, definováno jako nedostatečná transfuze destiček alespoň 7 dní před CBC dokumentujícím způsobilost.

  • Hematologické požadavky pro subjekty s postižením kostní dřeně onemocněním, jak bylo prokázáno na klinicky indikované biopsii kostní dřeně:

    • Absolutní počet neutrofilů >750/ul
    • Krevní destičky ≥ 50 000/ul a nezávislé na transfuzi, definované jako nedostatečná transfuze destiček alespoň 7 dní před CBC dokumentujícím způsobilost.
    • Není známo, že by byl odolný vůči transfuzím krevních destiček nebo červených krvinek.

  • Funkce jater:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk (povoleni jsou pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem < 2 x ULN pro věk a přímým bilirubinem v normálních mezích).
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L. Pro účely této studie je ULN pro ALT 45 U/l
    • AST ≤ 90 U/L. Pro účely této studie je ULN pro AST 40 U/L
    • Sérový albumin > 2 g/dl

  • Funkce ledvin:

    • Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto: Maximální sérový kreatinin (mg/dl)

      • Věk 6 až < 10 let Muž: 1 Žena: 1
      • Věk 10 až < 13 let Muž: 1,2 Žena1,2
      • Věk 13 až < 16 let Muž: 1,5 Žena: 1,4
      • Věk ≥ 16 let Muž: 1,7 Žena: 1,4
      • NEBO Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2, jak bylo získáno testováním GFR v nukleární medicíně u účastníků s hladinami kreatininu vyššími, než jsou výše uvedené maximální povolené hodnoty pro věk/pohlaví.
    • Proteinurie: Analýza moči s proteinem v moči < 1+ nebo < 1,0 g/24 hodin při 24hodinové analýze sběru moči

• Přiměřená srdeční funkce

  • Bez anamnézy vrozeného prodlouženého QTc syndromu, městnavého srdečního selhání (CHF) třídy III nebo IV NYHA.
  • Žádné klinicky významné srdeční arytmie, mrtvice nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením.
  • QTc ≤ 480 msec. Poznámka: U pacientů s prodlouženým QTc stupně 1 (450-480 ms) v době zařazení do studie by měly být pokud možno řešeny opravitelné příčiny prodlouženého QTc (tj. elektrolyty, léky).
  • Zkrácení frakce > 27 % nebo ejekční frakce > 50 % (bez užívání léků na srdeční funkci).

  • Adekvátní kontrola krevního tlaku (BP), definovaná jako:

    • Pro pacienty < 18 let, ≤ 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví
    • Pro pacienty ≥ 18 let, ≤ 140/90 mmHg
  • TK by měl být měřen a pacienti by neměli dostávat léky na léčbu hypertenze.
• Funkce centrálního nervového systému, definovaná jako: Mohou být zařazeni pacienti se známou záchvatovou poruchou, kteří dostávají antikonvulziva neindukující enzymy a mají dobře kontrolované záchvaty.
• Adekvátní koagulace, definovaná jako: INR ≤ 1,5
• Adekvátní funkce pankreatu, definovaná jako: Sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN
• Schopnost porozumět a/nebo ochotě pacienta (nebo rodiče nebo zákonně zmocněného zástupce, je-li nezletilý) poskytnout informovaný souhlas za použití institucionálně schváleného postupu informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

• Předchozí transplantace pevných orgánů nebo alogenních hematopoetických buněk.
• Pacienti s primárním nebo metastatickým Ewingovým sarkomem nebo osteosarkomem CNS s výjimkou pacientů s anamnézou metastatického onemocnění CNS, které bylo resekováno a/nebo ozařováno bez známek aktivního onemocnění CNS po dobu 3 měsíců před zařazením.

• Zakázané souběžné léky

  • Kortikosteroidy: Pacienti vyžadující kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů po dobu 7 dnů před zařazením, nejsou způsobilí. Pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout ≥ 14 dní.
  • Antihypertenzní léky: Pacienti, kteří v současné době dostávají jakoukoli udržovací nebo PRN antihypertenzní léčbu, nejsou způsobilí pro zařazení do studie.
  • Testované léky: Pacienti, kteří v současné době dostávají testovaný lék, nejsou způsobilí.
  • Současná antikoagulace s antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin, inhibitory faktoru Xa, hepariny) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel, aspirin) je zakázána.
  • Aktivní látky CYP3A4: specifické induktory a inhibitory CYP3A, včetně antikonvulziv indukujících enzymy, jsou zakázány a jsou uvedeny v příloze B. Nesmí se užívat do 7 dnů od zahájení léčby cabozantinibem.
  • Látky prodlužující QT interval: specifická činidla prodlužující QT interval jsou zakázána. Nesmí se odebírat v době zápisu.
• Těhotné účastnice nebudou do této studie zařazeny vzhledem k tomu, že účinky cabozantinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Účastnice ve fertilním věku musí mít během screeningu zdokumentovaný negativní těhotenský test.
• Kojící matky nejsou způsobilé kvůli neznámému riziku nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky cabozantinibem.
• Interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající/přetrvávající infekce (horečky >38,5 po dobu ≥ 5 dnů), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti se známou anamnézou HIV a/nebo hepatitidy B (testování není vyžadováno jako součást screeningu).
• Pacienti s gastrointestinálním onemocněním nebo poruchou, která by mohla interferovat s vstřebáváním cabozantinibu, jako je střevní obstrukce nebo zánětlivé onemocnění střev.

• Krvácení nebo trombóza:

  • Současné známky aktivního krvácení, intratumorálního krvácení nebo krvácivé diatézy.
  • Během 6 měsíců před zařazením do studie s anamnézou plicní embolie, DVT nebo jiné žilní tromboembolické příhody.
  • Během 6 měsíců před zařazením do studie s anamnézou významného GI krvácení, GI perforace, intraabdominálního abscesu nebo píštěle.
  • Během 6 týdnů před zařazením do studie s anamnézou hemoptýzy.
  • Během 28 dnů před zařazením do studie s anamnézou významného traumatického poranění mozku.
• Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout neporušené tablety, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí