Cabozantinib con topotecan-ciclofosfamide

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 6 anni e ≤ 30 anni al momento dell'iscrizione. Nota il requisito di inghiottire pillole intatte e il requisito BSA immediatamente successivo.

• BSA ≥1.25m2 e

  • I pazienti con BSA < 1,25 m2 non sono idonei per l'arruolamento a causa della deviazione percentuale della dose giornaliera di cabozantinib troppo estrema a causa delle limitazioni nelle dimensioni delle forme di dosaggio disponibili.
  • I pazienti con BSA >2m2 non sono idonei per l'arruolamento a causa dell'impossibilità di fornire un'escalation e una riduzione della dose sufficienti per cabozantinib a causa delle restrizioni imposte dalla dose delle singole pillole.
• Karnofsky performance status ≥ 50% per i pazienti di età ≥16 anni e Lansky ≥ 50% per i pazienti

• Requisiti per la malattia: i partecipanti devono avere sarcoma o osteosarcoma di Ewing recidivante o refrattario come segue:

  • Per l'osteosarcoma, la malattia deve essere designata come lesione di alto grado (HGOS). La diagnosi di osteosarcoma di basso grado (LGOS) e di osteosarcoma parostale (POS) è esclusa.
  • Diagnosi istologica coerente con sarcoma di Ewing o PNET con evidenza molecolare di traslocazione che coinvolge EWSR1 o FUS (noto anche come TLS), come FISH, RT-PCR o sequenziamento di nuova generazione. Se il partner di traslocazione è noto, deve essere della famiglia ETS (es. FLI1 o ERG). Per i pazienti indirizzati al centro studi da istituzioni esterne, l'analisi istituzionale locale del materiale tumorale precedente può servire a soddisfare questo requisito.
• I pazienti devono essersi completamente ripresi (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5 Grado ≤1) dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali ad eccezione della funzione d'organo. I pazienti devono soddisfare i seguenti periodi minimi di interruzione prima dell'arruolamento:

• Chemioterapia mielosoppressiva

  • ≥ 14 giorni dall'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (≥ 42 giorni dall'ultima dose di nitrosourea o mitomicina C);

  • È consentito l'uso precedente di topotecan o ciclofosfamide. I pazienti trattati con la combinazione di topotecan e ciclofosfamide devono soddisfare questi criteri aggiuntivi:

    • Nessuna progressione sulla combinazione di topotecan/ciclofosfamide.
    • Se topotecan/ciclofosfamide è il regime immediatamente precedente l'arruolamento a questo studio, allora non più di due cicli precedenti prima della transizione a questo studio.

• Radioterapia

  • ≥ 14 giorni dopo XRT palliativo locale (piccolo porto);
  • ≥ 90 giorni dopo la XRT craniospinale o se >50% di irradiazione del bacino;
  • ≥ 42 giorni dopo altre radiazioni sostanziali del midollo osseo, inclusa la terapia con radionuclidi.

• Terapia biologica di piccole molecole

  • ≥ 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico a piccole molecole.

    --- Per gli agenti con eventi avversi noti che si verificano oltre i 7 giorni, questa durata deve essere estesa oltre il tempo in cui è noto che si verificano eventi avversi e questo dovrebbe essere discusso e approvato dal PI generale.

  • L'uso precedente di cabozantinib non è consentito.
  • È consentito l'uso precedente di inibitori della tirosin-chinasi (TKI), diversi da cabozantinib.
• Anticorpo monoclonale: devono essere trascorsi ≥ 21 giorni dall'ultima dose di anticorpo.

• Fattori di crescita mieloide

  • ≥ 14 giorni dopo l'ultima dose del fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. pegfilgrastim);
  • ≥ 7 giorni dopo il fattore di crescita a breve durata d'azione (ad esempio, filgrastim).
• Immunoterapia: ≥ 4 settimane dal completamento dell'immunoterapia (ad es. vaccini antitumorali) oltre agli anticorpi monoclonali con effetti immunitari.
• Terapie cellulari (es. CAR-T, NK o boost di cellule staminali autologhe): devono essere trascorsi ≥ 42 giorni dopo la terapia cellulare.

• Guarigione e chirurgia delle ferite

  • I pazienti con ferite non cicatrizzate e/o croniche non sono ammissibili.
  • I pazienti con fratture non cicatrizzate non sono ammissibili.
  • I pazienti devono avere ≥ 2 settimane dalla precedente procedura di intervento chirurgico maggiore.
  • Nota: la biopsia e il posizionamento/rimozione della linea centrale non sono considerati interventi di chirurgia maggiore.

• I partecipanti devono avere una normale funzione d'organo come definito di seguito.

  • Requisiti ematologici per soggetti senza compromissione midollare nota per malattia:

    • Conta assoluta dei neutrofili >1000/uL
    • Piastrine ≥100.000/uL e trasfusione indipendente, definito come non aver ricevuto una trasfusione di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'emocromo che documenta l'idoneità.

  • Requisiti ematologici per i soggetti con coinvolgimento del midollo osseo per malattia come dimostrato dalla biopsia del midollo osseo clinicamente indicata:

    • Conta assoluta dei neutrofili >750/uL
    • Piastrine ≥50.000/uL e trasfusione indipendente, definito come non aver ricevuto una trasfusione di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'emocromo che documenta l'idoneità.
    • Non noto per essere refrattario alle trasfusioni di piastrine o globuli rossi.

  • Funzione epatica:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età (sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale < 2 x ULN per età e una bilirubina diretta entro i limiti normali.
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L. Ai fini di questo studio, l'ULN per ALT è 45 U/L
    • AST≤ 90U/L. Ai fini di questo studio, l'ULN per AST è 40 U/L
    • Albumina sierica > 2 g/dL

  • Funzione renale:

    • Creatinina sierica basata su età/sesso come segue: Creatinina sierica massima (mg/dL)

      • Età da 6 a < 10 anni Maschi: 1 Femmine: 1
      • Età da 10 a < 13 anni Maschi: 1.2 Femmine1.2
      • Età da 13 a < 16 anni Maschi: 1,5 Femmine: 1,4
      • Età ≥ 16 anni Maschi: 1,7 Femmine: 1,4
      • OPPURE Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 come ottenuto dal test GFR di medicina nucleare per i partecipanti con livelli di creatinina superiori ai valori massimi consentiti per età/sesso sopra indicati.
    • Proteinuria: analisi delle urine con proteine ​​urinarie < 1+ o < 1,0 g/24 ore sull'analisi della raccolta delle urine delle 24 ore

• Funzionalità cardiaca adeguata

  • Nessuna storia di sindrome congenita del QTc prolungato, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe NYHA III o IV.
  • Nessuna aritmia cardiaca clinicamente significativa, ictus o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
  • QTc ≤ 480 ms. Nota: i pazienti con QTc prolungato di grado 1 (450-480 msec) al momento dell'arruolamento nello studio dovrebbero avere cause correggibili di QTc prolungato affrontate se possibile (ad esempio, elettroliti, farmaci).
  • Frazione di accorciamento > 27% o frazione di eiezione > 50% (mentre non si ricevono farmaci per la funzione cardiaca).

  • Controllo adeguato della pressione arteriosa (BP), definito come:

    • Per i pazienti < 18 anni, ≤ 95° percentile per età, altezza e sesso
    • Per pazienti di età ≥ 18 anni, ≤ 140/90 mmHg
  • La pressione arteriosa deve essere misurata e i pazienti non devono ricevere farmaci per il trattamento dell'ipertensione.
• Funzione del sistema nervoso centrale, definita come: Possono essere arruolati pazienti con un disturbo convulsivo noto che stanno ricevendo anticonvulsivanti non induttori enzimatici e hanno convulsioni ben controllate.
• Coagulazione adeguata, definita come: INR ≤ 1,5
• Adeguata funzione pancreatica, definita come: Lipasi sierica ≤ 1,5 x ULN
• Capacità di comprensione e/o disponibilità del paziente (o genitore o legale rappresentante, se minorenne) a fornire il consenso informato, utilizzando una procedura di consenso informato istituzionalmente approvata

Criteri di esclusione:

• Precedente trapianto di organi solidi o di cellule ematopoietiche allogeniche.
• Pazienti con sarcoma o osteosarcoma di Ewing del SNC primario o metastatico, ad eccezione dei pazienti con una storia di malattia metastatica del SNC che è stata resecata e/o irradiata senza evidenza di malattia attiva del SNC nei 3 mesi precedenti l'arruolamento.

• Farmaci concomitanti vietati

  • Corticosteroidi: i pazienti che richiedono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi nei 7 giorni precedenti l'arruolamento non sono idonei. Se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi ≥ 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide.
  • Farmaci antipertensivi: i pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci antipertensivi di mantenimento o PRN non sono idonei per l'arruolamento nello studio.
  • Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un farmaco sperimentale non sono idonei.
  • L'anticoagulazione concomitante con anticoagulanti (ad es. warfarin, trombina diretta, inibitori del fattore Xa, eparine) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel, aspirina) è vietata.
  • Agenti attivi del CYP3A4: induttori e inibitori specifici del CYP3A, compresi gli anticonvulsivanti induttori enzimatici, sono vietati e sono elencati nell'Appendice B. Non devono essere assunti entro 7 giorni dall'inizio di cabozantinib.
  • Agenti che prolungano l'intervallo QT: sono vietati specifici agenti che prolungano l'intervallo QT. Non devono essere presi al momento dell'iscrizione.
• Le partecipanti in gravidanza non verranno inserite in questo studio dato che gli effetti di cabozantinib sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo documentato durante lo screening.
• Le madri che allattano non sono ammissibili a causa del rischio sconosciuto di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cabozantinib.
• Malattia intercorrente inclusa, ma non limitata a, infezione in corso/persistente (febbre >38,5 per ≥ 5 giorni), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti con una storia nota di HIV e/o epatite B (test non richiesto come parte dello screening).
• Pazienti con malattie o disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento di cabozantinib come occlusione intestinale o malattia infiammatoria intestinale.

• Sanguinamento o trombosi:

  • Prove attuali di sanguinamento attivo, emorragia intratumorale o diatesi emorragica.
  • Entro 6 mesi prima dell'iscrizione allo studio, con storia di embolia polmonare, TVP o altro evento tromboembolico venoso.
  • Entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, con anamnesi di sanguinamento gastrointestinale significativo, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o fistola.
  • Entro 6 settimane prima dell'arruolamento nello studio, con storia di emottisi.
  • Entro 28 giorni prima dell'iscrizione allo studio, con storia di trauma cranico significativo.
• I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intatte non sono idonei.
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili