Cabozantinib mit Topotecan-Cyclophosphamid

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 6 Jahre und ≤ 30 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung. Beachten Sie die Anforderung, intakte Pillen zu schlucken, und die BSA-Anforderung unmittelbar danach.

• BSA ≥1,25 m2 und

  • Patienten mit einer BSA < 1,25 m2 kommen nicht für die Aufnahme in die Studie infrage, da die prozentuale Abweichung der täglichen Cabozantinib-Dosis aufgrund von Beschränkungen in der Größe der verfügbaren Dosierungsformen zu extrem ist.
  • Patienten mit BSA > 2 m2 kommen nicht für die Aufnahme in Frage, da eine ausreichende Dosissteigerung und -deeskalation für Cabozantinib aufgrund von Beschränkungen, die durch die Dosierung einzelner Pillen auferlegt werden, nicht möglich ist.
• Karnofsky-Performance-Status ≥ 50 % für Patienten ≥ 16 Jahre und Lansky ≥ 50 % für Patienten

• Krankheitsvoraussetzung: Die Teilnehmer müssen ein rezidiviertes oder refraktäres Ewing-Sarkom oder Osteosarkom wie folgt haben:

  • Beim Osteosarkom muss die Erkrankung als hochgradige Läsion (HGOS) bezeichnet werden. Die Diagnose eines niedriggradigen Osteosarkoms (LGOS) und eines parostealen Osteosarkoms (POS) ist ausgeschlossen.
  • Histologische Diagnose im Einklang mit Ewing-Sarkom oder PNET mit molekularem Nachweis einer Translokation mit EWSR1 oder FUS (auch bekannt als TLS), wie FISH, RT-PCR oder Sequenzierung der nächsten Generation. Wenn der Translokationspartner bekannt ist, muss er aus der ETS-Familie sein (z. B. FLI1 oder ERG). Bei Patienten, die von externen Institutionen an das Studienzentrum überwiesen werden, kann die institutseigene Analyse von Vortumormaterial zur Erfüllung dieser Anforderung dienen.
• Die Patienten müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien mit Ausnahme der Organfunktion vollständig erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5 Grad ≤1). Patienten müssen vor der Aufnahme die folgenden Mindestauswaschzeiten einhalten:

• Myelosuppressive Chemotherapie

  • ≥ 14 Tage seit der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie (≥ 42 Tage seit der letzten Dosis von Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C);

  • Die vorherige Anwendung von Topotecan oder Cyclophosphamid ist erlaubt. Patienten, die mit der Kombination aus Topotecan und Cyclophosphamid behandelt werden, müssen diese zusätzlichen Kriterien erfüllen:

    • Keine Progression unter der Kombination Topotecan/Cyclophosphamid.
    • Wenn Topotecan/Cyclophosphamid das Regime unmittelbar vor der Aufnahme in diese Studie ist, dann nicht mehr als zwei vorherige Zyklen vor dem Übergang zu dieser Studie.

• Strahlentherapie

  • ≥ 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port);
  • ≥ 90 Tage nach kraniospinaler XRT oder wenn >50 % Bestrahlung des Beckens;
  • ≥ 42 Tage nach einer anderen erheblichen Knochenmarkbestrahlung, einschließlich einer Radionuklidtherapie.

• Biologische Therapie mit kleinen Molekülen

  • ≥ 7 Tage nach der letzten Dosis eines niedermolekularen biologischen Wirkstoffs.

    --- Bei Wirkstoffen mit bekannten unerwünschten Ereignissen, die länger als 7 Tage auftreten, muss diese Dauer über die Zeit hinaus verlängert werden, in der das Auftreten von unerwünschten Ereignissen bekannt ist, und dies sollte vom Gesamt-PI besprochen und genehmigt werden.

  • Eine vorherige Anwendung von Cabozantinib ist nicht erlaubt.
  • Die vorherige Anwendung von anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) als Cabozantinib ist erlaubt.
• Monoklonaler Antikörper: ≥ 21 Tage müssen seit der letzten Antikörperdosis vergangen sein.

• Myeloische Wachstumsfaktoren

  • ≥ 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Pegfilgrastim);
  • ≥ 7 Tage nach kurzwirksamem Wachstumsfaktor (z. B. Filgrastim).
• Immuntherapie: ≥ 4 Wochen seit Abschluss der Immuntherapie (z. Tumorvakzine) neben monoklonalen Antikörpern mit Immunwirkung.
• Zelltherapien (z. CAR-T, NK oder autologer Stammzell-Boost): ≥ 42 Tage müssen seit der Zelltherapie vergangen sein.

• Wundheilung & Chirurgie

  • Patienten mit nicht geheilten und/oder chronischen Wunden sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Patienten mit nicht geheilten Frakturen sind nicht förderfähig.
  • Die Patienten müssen ≥ 2 Wochen vom vorherigen größeren chirurgischen Eingriff entfernt sein.
  • Hinweis: Die Biopsie und die Platzierung/Entfernung des Zentralkatheters gelten nicht als größere Operation.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organfunktion haben, wie unten definiert.

  • Hämatologische Anforderungen für Patienten ohne bekannte Knochenmarkbeteiligung durch Krankheit:

    • Absolute Neutrophilenzahl > 1000/µL
    • Thrombozyten ≥ 100.000/uL und transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusion für mindestens 7 Tage vor dem CBC, der die Eignung dokumentiert.

  • Hämatologische Anforderungen für Patienten mit krankheitsbedingter Beteiligung des Knochenmarks, wie anhand einer klinisch indizierten Knochenmarkbiopsie nachgewiesen:

    • Absolute Neutrophilenzahl >750/µl
    • Blutplättchen ≥50.000/μl und transfusionsunabhängig, definiert als keine Blutplättchentransfusion für mindestens 7 Tage vor CBC, der die Eignung dokumentiert.
    • Es ist nicht bekannt, dass es gegenüber Blutplättchen- oder Erythrozytentransfusionen resistent ist.

  • Leberfunktion:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin < 2 x ULN für das Alter und einem direkten Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen sind zulässig.
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/l. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für ALT 45 U/L
    • AST ≤ 90 U/l. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für AST 40 U/L
    • Serumalbumin > 2 g/dl

  • Nierenfunktion:

    • Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt: Maximales Serumkreatinin (mg/dL)

      • Alter 6 bis < 10 Jahre Männlich: 1 Weiblich: 1
      • Alter 10 bis < 13 Jahre Männlich: 1,2 Weiblich1.2
      • Alter 13 bis < 16 Jahre Männlich: 1,5 Weiblich: 1,4
      • Alter ≥ 16 Jahre Männlich: 1,7 Weiblich: 1,4
      • ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2, ermittelt durch nuklearmedizinische GFR-Tests für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln, die über den oben genannten Höchstwerten für Alter/Geschlecht liegen.
    • Proteinurie: Urinanalyse mit Urinprotein < 1+ oder < 1,0 g/24 Std. bei 24-Stunden-Urinanalyse

• Ausreichende Herzfunktion

  • Keine Anamnese eines angeborenen verlängerten QTc-Syndroms, kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen III oder IV.
  • Keine klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
  • QTc ≤ 480 ms. Hinweis: Bei Patienten mit QTc-Verlängerung Grad 1 (450–480 ms) zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie sollten korrigierbare Ursachen der QTc-Verlängerung nach Möglichkeit behandelt werden (z. B. Elektrolyte, Medikamente).
  • Verkürzungsfraktion von > 27 % oder Ejektionsfraktion von > 50 % (während keine Medikamente für die Herzfunktion erhalten werden).

  • Angemessene Blutdruckkontrolle (BP), definiert als:

    • Für Patienten < 18 Jahre, ≤ 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht
    • Für Patienten ≥ 18 Jahre, ≤ 140/90 mmHg
  • Der Blutdruck sollte gemessen werden, und die Patienten sollten keine Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck erhalten.
• Funktion des zentralen Nervensystems, definiert als: Patienten mit einer bekannten Anfallserkrankung, die nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten und gut kontrollierte Anfälle haben, können aufgenommen werden.
• Angemessene Gerinnung, definiert als: INR ≤ 1,5
• Angemessene Pankreasfunktion, definiert als: Serumlipase ≤ 1,5 x ULN
• Fähigkeit zu verstehen und/oder die Bereitschaft des Patienten (oder Elternteils oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls minderjährig), eine informierte Einwilligung unter Verwendung eines institutionell genehmigten Verfahrens der informierten Einwilligung zu erteilen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Transplantation fester Organe oder allogener hämatopoetischer Zellen.
• Patienten mit primärem oder metastasiertem ZNS-Ewing-Sarkom oder Osteosarkom, außer Patienten mit einer ZNS-Metastasenerkrankung in der Vorgeschichte, die reseziert und/oder bestrahlt wurde, ohne dass in den 3 Monaten vor der Aufnahme Anzeichen einer aktiven ZNS-Erkrankung vorlagen.

• Verbotene Begleitmedikamente

  • Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide benötigen und in den 7 Tagen vor der Aufnahme keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Bei Anwendung zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen seit der letzten Kortikosteroiddosis ≥ 14 Tage vergangen sein.
  • Antihypertensive Medikamente: Patienten, die derzeit Erhaltungsmedikamente oder PRN-Antihypertensiva erhalten, sind nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet.
  • Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Die gleichzeitige Antikoagulation mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direktes Thrombin, Faktor-Xa-Inhibitoren, Heparine) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel, Aspirin) ist verboten.
  • CYP3A4-Wirkstoffe: Spezifische CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren, einschließlich enzyminduzierender Antikonvulsiva, sind verboten und in Anhang B aufgeführt. Sie dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Cabozantinib eingenommen werden.
  • QT-verlängernde Mittel: Bestimmte QT-verlängernde Mittel sind verboten. Sie dürfen nicht zum Zeitpunkt der Immatrikulation eingenommen werden.
• Schwangere Teilnehmerinnen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da die Auswirkungen von Cabozantinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings einen dokumentierten negativen Schwangerschaftstest haben.
• Stillende Mütter sind aufgrund eines unbekannten Risikos für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Cabozantinib nicht zugelassen.
• Interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde/anhaltende Infektion (Fieber >38,5 für ≥ 5 Tage), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von HIV und/oder Hepatitis B (kein Test im Rahmen des Screenings erforderlich).
• Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen oder -Störungen, die die Resorption von Cabozantinib beeinträchtigen könnten, wie z. B. Darmverschluss oder entzündliche Darmerkrankungen.

• Blutung oder Thrombose:

  • Aktuelle Hinweise auf aktive Blutungen, intratumorale Blutungen oder blutende Diathesen.
  • Innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie Lungenembolie, TVT oder andere venöse thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte.
  • Innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie mit signifikanter GI-Blutung, GI-Perforation, intraabdominellem Abszess oder Fisteln in der Vorgeschichte.
  • Hämoptyse in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Wochen vor Studieneinschreibung.
  • Innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie mit signifikanter traumatischer Hirnverletzung in der Vorgeschichte.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, sind nicht geeignet.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt