Cabozantinib con topotecán-ciclofosfamida

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 6 años y ≤ 30 años en el momento de la inscripción. Tenga en cuenta el requisito de tragar las píldoras intactas y el requisito de BSA inmediatamente después.

• BSA ≥1.25m2 y

  • Los pacientes con BSA < 1,25 m2 no son elegibles para la inscripción debido a que la desviación porcentual de la dosis diaria de cabozantinib es demasiado extrema como resultado de las limitaciones en el tamaño de las formas de dosificación disponibles.
  • Los pacientes con BSA> 2 m2 no son elegibles para la inscripción debido a la incapacidad de proporcionar un aumento y reducción de la dosis suficiente para cabozantinib debido a las restricciones impuestas por la dosis de las píldoras individuales.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 50 % para pacientes ≥ 16 años y Lansky ≥ 50 % para pacientes

• Requisito de la enfermedad: los participantes deben tener sarcoma de Ewing u osteosarcoma en recaída o refractario de la siguiente manera:

  • Para el osteosarcoma, la enfermedad debe designarse como lesión de alto grado (HGOS). Se excluyen los diagnósticos de osteosarcoma de bajo grado (LGOS) y osteosarcoma parosteal (POS).
  • Diagnóstico histológico consistente con sarcoma de Ewing o PNET con evidencia molecular de translocación que involucra EWSR1 o FUS (también conocido como TLS), como FISH, RT-PCR o secuenciación de próxima generación. Si se conoce el compañero de translocación, debe ser de la familia ETS (por ejemplo, FLI1 o ERG). Para los pacientes remitidos al centro de estudio desde instituciones externas, el análisis institucional local de material tumoral previo puede servir para cumplir con este requisito.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión 5 Grado ≤1) de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas previas, excepto la función orgánica. Los pacientes deben cumplir con los siguientes períodos mínimos de lavado antes de la inscripción:

• Quimioterapia mielosupresora

  • ≥ 14 días desde la última dosis de quimioterapia mielosupresora (≥ 42 días desde la última dosis de nitrosourea o mitomicina C);

  • Se permite el uso previo de topotecán o ciclofosfamida. Los pacientes tratados con la combinación de topotecán y ciclofosfamida deben cumplir estos criterios adicionales:

    • Sin progresión con la combinación de topotecán/ciclofosfamida.
    • Si topotecán/ciclofosfamida es el régimen inmediatamente anterior a la inscripción en este ensayo, entonces no más de dos ciclos previos antes de la transición a este ensayo.

• Radioterapia

  • ≥ 14 días después de la XRT paliativa local (puerto pequeño);
  • ≥ 90 días después de XRT craneoespinal o si >50% de radiación de la pelvis;
  • ≥ 42 días después de otra radiación sustancial a la médula ósea, incluida la terapia con radionúclidos.

• Terapia biológica de molécula pequeña

  • ≥ 7 días después de la última dosis de un agente biológico de molécula pequeña.

    --- Para agentes con eventos adversos conocidos que ocurren más de 7 días, esta duración debe extenderse más allá del tiempo en el que se sabe que ocurren los eventos adversos y esto debe ser discutido y aprobado por el PI general.

  • No se permite el uso previo de cabozantinib.
  • Se permite el uso previo de inhibidores de la tirosina cinasa (TKI), distintos de cabozantinib.
• Anticuerpo monoclonal: deben haber transcurrido ≥ 21 días desde la última dosis de anticuerpo.

• factores de crecimiento mieloide

  • ≥ 14 días después de la última dosis de factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim);
  • ≥ 7 días después del factor de crecimiento de acción corta (p. ej., filgrastim).
• Inmunoterapia: ≥ 4 semanas desde la finalización de la inmunoterapia (p. vacunas antitumorales) además de anticuerpos monoclonales con efectos inmunitarios.
• Terapias celulares (ej. CAR-T, NK o refuerzo de células madre autólogas): deben haber transcurrido ≥ 42 días después de la terapia celular.

• Cicatrización y cirugía de heridas

  • Los pacientes con heridas no cicatrizadas y/o crónicas no son elegibles.
  • Los pacientes con fracturas no curadas no son elegibles.
  • Los pacientes deben tener ≥ 2 semanas desde un procedimiento quirúrgico mayor anterior.
  • Nota: La biopsia y la colocación/extracción de una vía central no se consideran cirugía mayor.

• Los participantes deben tener una función orgánica normal como se define a continuación.

  • Requisitos hematológicos para sujetos sin afectación conocida de la médula ósea por enfermedad:

    • Recuento absoluto de neutrófilos >1000/uL
    • Plaquetas ≥100 000/uL e independiente de transfusiones, definido como no haber recibido una transfusión de plaquetas durante al menos 7 días antes de que el CBC documente la elegibilidad.

  • Requisitos hematológicos para sujetos con afectación de la médula ósea por enfermedad, según se demuestra en una biopsia de médula ósea clínicamente indicada:

    • Recuento absoluto de neutrófilos >750/uL
    • Plaquetas ≥50 000/uL e independiente de la transfusión, definido como no haber recibido una transfusión de plaquetas durante al menos 7 días antes de que el CBC documente la elegibilidad.
    • No se sabe que sea refractario a las transfusiones de plaquetas o glóbulos rojos.

  • Función hepática:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad (se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total < 2 x ULN para la edad y una bilirrubina directa dentro de los límites normales.
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L. Para los fines de este estudio, el ULN para ALT es 45 U/L
    • AST ≤ 90 U/L. Para los fines de este estudio, el ULN para AST es 40 U/L
    • Albúmina sérica > 2 g/dL

  • Función renal:

    • Creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera: Creatinina sérica máxima (mg/dL)

      • Edad 6 a < 10 años Hombre: 1 Mujer: 1
      • Edad 10 a < 13 años Hombre: 1,2 Mujer 1,2
      • Edad 13 a < 16 años Hombre: 1,5 Mujer: 1,4
      • Edad ≥ 16 años Hombre: 1,7 Mujer: 1,4
      • O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 obtenidos mediante pruebas de GFR de medicina nuclear para participantes con niveles de creatinina superiores a los valores máximos permitidos por edad/sexo anteriores.
    • Proteinuria: análisis de orina con proteína en orina < 1+ o < 1,0 g/24 horas en el análisis de recolección de orina de 24 horas

• Función cardíaca adecuada

  • Sin antecedentes de síndrome de QTc prolongado congénito, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) clase III o IV de la NYHA.
  • Sin arritmias cardíacas clínicamente significativas, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción.
  • QTc ≤ 480 mseg. Nota: Los pacientes con QTc prolongado de Grado 1 (450-480 mseg) en el momento de la inscripción en el estudio deben abordar las causas corregibles de QTc prolongado si es posible (es decir, electrolitos, medicamentos).
  • Fracción de acortamiento > 27 % o fracción de eyección > 50 % (mientras no recibe medicamentos para la función cardíaca).

  • Control Adecuado de la Presión Arterial (PA), definido como:

    • Para pacientes < 18 años, ≤ percentil 95 para edad, altura y sexo
    • Para pacientes ≥ 18 años, ≤ 140/90 mmHg
  • La PA debe medirse y los pacientes no deben recibir medicación para el tratamiento de la hipertensión.
• Función del sistema nervioso central, definida como: Se pueden inscribir pacientes con un trastorno convulsivo conocido que reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y tienen convulsiones bien controladas.
• Coagulación adecuada, definida como: INR ≤ 1,5
• Función pancreática adecuada, definida como: Lipasa sérica ≤ 1,5 x LSN
• Capacidad de comprensión y/o voluntad del paciente (o padre o representante legalmente autorizado, si es menor) para dar su consentimiento informado, utilizando un procedimiento de consentimiento informado aprobado institucionalmente

Criterio de exclusión:

• Trasplante previo de órgano sólido o de células hematopoyéticas alogénicas.
• Pacientes con sarcoma de Ewing u osteosarcoma primario o metastásico del SNC, excepto pacientes con antecedentes de enfermedad metastásica del SNC que se haya resecado y/o irradiado sin evidencia de enfermedad activa del SNC durante los 3 meses anteriores a la inscripción.

• Medicamentos concomitantes prohibidos

  • Corticosteroides: los pacientes que requieren corticosteroides y que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante los 7 días anteriores a la inscripción no son elegibles. Si se usa para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con la terapia previa, deben haber transcurrido ≥ 14 días desde la última dosis de corticosteroides.
  • Medicamentos antihipertensivos: los pacientes que actualmente reciben algún medicamento antihipertensivo de mantenimiento o PRN no son elegibles para la inscripción en el estudio.
  • Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben un medicamento en investigación no son elegibles.
  • Está prohibida la anticoagulación concomitante con anticoagulantes (p. ej., warfarina, trombina directa, inhibidores del factor Xa, heparinas) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel, aspirina).
  • Agentes activos de CYP3A4: los inductores e inhibidores específicos de CYP3A, incluidos los anticonvulsivantes inductores de enzimas, están prohibidos y se enumeran en el Apéndice B. No deben tomarse dentro de los 7 días posteriores al inicio de cabozantinib.
  • Agentes que prolongan el intervalo QT: los agentes que prolongan el intervalo QT específicos están prohibidos. No deben tomarse en el momento de la inscripción.
• Las participantes embarazadas no participarán en este estudio dado que se desconocen los efectos de cabozantinib en el feto humano en desarrollo. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa documentada durante la selección.
• Las madres que amamantan no son elegibles debido al riesgo desconocido de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cabozantinib.
• Enfermedad intercurrente que incluye, entre otras, infección continua/persistente (fiebre >38,5 durante ≥ 5 días), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con antecedentes conocidos de VIH y/o hepatitis B (no se requieren pruebas como parte de la detección).
• Pacientes con enfermedad o trastorno gastrointestinal que podría interferir con la absorción de cabozantinib, como obstrucción intestinal o enfermedad inflamatoria intestinal.

• Sangrado o trombosis:

  • Evidencia actual de sangrado activo, hemorragia intratumoral o diátesis hemorrágica.
  • Dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio, con antecedentes de embolia pulmonar, TVP u otro evento tromboembólico venoso.
  • Dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio, con antecedentes de sangrado GI significativo, perforación GI, absceso intraabdominal o fístula.
  • Dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción en el estudio, con antecedentes de hemoptisis.
  • Dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio, con antecedentes de lesión cerebral traumática significativa.
• Los pacientes que no pueden tragar tabletas intactas no son elegibles.
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.