Kabozantynib z topotekanem-cyklofosfamidem

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 6 lat i ≤ 30 lat w momencie rejestracji. Zwróć uwagę na wymaganie połykania nienaruszonych tabletek i bezpośrednio po nim wymaganie dotyczące BSA.

• BSA ≥1,25m2 i

  • Pacjenci z BSA < 1,25 m2 nie kwalifikują się do włączenia do badania ze względu na zbyt duże odchylenie procentowe dziennej dawki kabozantynibu w wyniku ograniczeń wielkości dostępnych postaci dawkowania.
  • Pacjenci z BSA >2m2 nie kwalifikują się do włączenia ze względu na brak możliwości zapewnienia wystarczającego zwiększania i deeskalacji dawki kabozantynibu ze względu na ograniczenia wynikające z dawki poszczególnych tabletek.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 50% dla pacjentów w wieku ≥16 lat i Lansky'ego ≥ 50% dla pacjentów

• Wymagania dotyczące choroby: Uczestnicy muszą mieć nawracającego lub opornego na leczenie mięsaka Ewinga lub kostniakomięsaka w następujący sposób:

  • W przypadku kostniakomięsaka choroba musi być określona jako zmiana o wysokim stopniu złośliwości (HGOS). Wyklucza się diagnostykę kostniakomięsaka niskiego stopnia (LGOS) i kostniakomięsaka okostnej (POS).
  • Rozpoznanie histologiczne zgodne z mięsakiem Ewinga lub PNET z molekularnymi dowodami translokacji obejmującej EWSR1 lub FUS (znane również jako TLS), takie jak FISH, RT-PCR lub sekwencjonowanie nowej generacji. Jeśli partner translokacji jest znany, musi należeć do rodziny ETS (np. FLI1 lub ERG). W przypadku pacjentów kierowanych do ośrodka badawczego z instytucji zewnętrznych, do spełnienia tego wymogu może posłużyć lokalna analiza instytucjonalna wcześniejszego materiału nowotworowego.
• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 5 stopnia ≤1) po ostrych toksycznych skutkach wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, z wyjątkiem funkcji narządów. Pacjenci muszą spełnić następujące minimalne okresy wymywania przed rejestracją:

• Chemioterapia mielosupresyjna

  • ≥ 14 dni od ostatniej dawki chemioterapii mielosupresyjnej (≥ 42 dni od ostatniej dawki nitrozomocznika lub mitomycyny C);

  • Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie topotekanu lub cyklofosfamidu. Pacjenci leczeni połączeniem topotekanu i cyklofosfamidu muszą spełniać następujące dodatkowe kryteria:

    • Brak progresji w kombinacji topotekan/cyklofosfamid.
    • Jeśli topotekan/cyklofosfamid jest schematem bezpośrednio poprzedzającym włączenie do tego badania, to nie więcej niż dwa wcześniejsze cykle przed przejściem do tego badania.

• Radioterapia

  • ≥ 14 dni po miejscowym paliatywnym XRT (mały port);
  • ≥ 90 dni po czaszkowo-rdzeniowym XRT lub jeśli >50% napromieniowano miednicę;
  • ≥ 42 dni po innej istotnej radioterapii szpiku kostnego, w tym terapii radioizotopowej.

• Terapia biologiczna małocząsteczkowa

  • ≥ 7 dni po ostatniej dawce małocząsteczkowego środka biologicznego.

    --- W przypadku środków, u których znane są zdarzenia niepożądane występujące dłużej niż 7 dni, czas ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są zdarzenia niepożądane, co powinno zostać omówione i zatwierdzone przez ogólnego PI.

  • Wcześniejsze stosowanie kabozantynibu jest niedozwolone.
  • Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) innych niż kabozantynib.
• Przeciwciało monoklonalne: ≥ 21 dni musi upłynąć od ostatniej dawki przeciwciała.

• Mieloidalne czynniki wzrostu

  • ≥ 14 dni po ostatniej dawce długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym);
  • ≥ 7 dni po podaniu krótko działającego czynnika wzrostu (np. filgrastymu).
• Immunoterapia: ≥ 4 tygodnie od zakończenia immunoterapii (np. szczepionki przeciwnowotworowe) poza przeciwciałami monoklonalnymi o działaniu immunologicznym.
• Terapie komórkowe (np. CAR-T, NK lub szczep autologicznych komórek macierzystych): ≥ 42 dni muszą upłynąć od terapii komórkowej.

• Gojenie się ran i chirurgia

  • Pacjenci z niezagojonymi i/lub przewlekłymi ranami nie kwalifikują się.
  • Pacjenci z niewygojonymi złamaniami nie kwalifikują się.
  • Pacjenci muszą być ≥ 2 tygodnie od wcześniejszego dużego zabiegu chirurgicznego.
  • Uwaga: Biopsja i założenie/usunięcie cewnika centralnego nie jest uważane za poważną operację.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej.

  • Wymagania hematologiczne dla osób bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego przez chorobę:

    • Bezwzględna liczba neutrofili >1000/ul
    • Płytki krwi ≥100 000/ul i niezależne od transfuzji, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed kwalifikacją do udokumentowania morfologii krwi.

  • Wymagania hematologiczne dla pacjentów z zajęciem szpiku kostnego przez chorobę, jak wykazano na klinicznie wskazanej biopsji szpiku kostnego:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów >750/ul
    • Płytki krwi ≥50 000/ul i niezależne od transfuzji, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed kwalifikacją do udokumentowania morfologii krwi.
    • Nie wiadomo, czy jest oporny na transfuzje płytek krwi lub krwinek czerwonych.

  • Czynność wątroby:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku (Pacjenci z zespołem Gilberta ze stężeniem bilirubiny całkowitej < 2 x GGN dla wieku i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy są dopuszczone.
    • AlAT (SGPT) ≤ 135 jedn./l. Na potrzeby tego badania GGN dla ALT wynosi 45 U/l
    • AspAT ≤ 90 jedn./l. Na potrzeby tego badania GGN dla AST wynosi 40 U/l
    • Albumina surowicy > 2 g/dl

  • Czynność nerek:

    • Stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób: Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

      • Wiek od 6 do < 10 lat Mężczyźni: 1 Kobieta: 1
      • Wiek od 10 do < 13 lat Mężczyźni: 1,2 Kobiety 1.2
      • Wiek od 13 do < 16 lat Mężczyźni: 1,5 Kobiety: 1,4
      • Wiek ≥ 16 lat Mężczyźni: 1,7 Kobiety: 1,4
      • LUB Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 uzyskane za pomocą badania GFR medycyny nuklearnej dla uczestników z poziomem kreatyniny wyższym niż powyższe maksymalne dozwolone wartości dla wieku/płci.
    • Białkomocz: analiza moczu z białkiem w moczu < 1+ lub < 1,0 g/24h w analizie 24-godzinnej zbiórki moczu

• Odpowiednia czynność serca

  • Brak historii wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QTc, zastoinowej niewydolności serca (CHF) klasy III lub IV wg NYHA.
  • Brak klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, udaru lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
  • QTc ≤ 480 ms. Uwaga: Pacjenci z wydłużeniem odstępu QTc stopnia 1 (450-480 ms) w momencie włączenia do badania powinni mieć w miarę możliwości wyeliminowane przyczyny wydłużenia odstępu QTc (tj. elektrolity, leki).
  • Frakcja skracająca > 27% lub frakcja wyrzutowa > 50% (bez przyjmowania leków poprawiających czynność serca).

  • Odpowiednia kontrola ciśnienia krwi (BP), zdefiniowana jako:

    • Dla pacjentów w wieku < 18 lat, ≤ 95 percentyl dla wieku, wzrostu i płci
    • Dla pacjentów w wieku ≥ 18 lat, ≤ 140/90 mmHg
  • BP należy mierzyć, ponieważ pacjenci nie powinni otrzymywać leków na nadciśnienie.
• Funkcja ośrodkowego układu nerwowego, zdefiniowana jako: Pacjenci ze znanym zaburzeniem napadowym, którzy otrzymują leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów i mają dobrze kontrolowane napady padaczkowe, mogą zostać włączeni do badania.
• Odpowiednia koagulacja, zdefiniowana jako: INR ≤ 1,5
• Odpowiednia czynność trzustki, zdefiniowana jako: lipaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• Zdolność zrozumienia i/lub gotowość pacjenta (lub rodzica lub przedstawiciela prawnego, jeśli jest niepełnoletni) do wyrażenia świadomej zgody przy użyciu zatwierdzonej przez instytucję procedury świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejszy przeszczep narządu miąższowego lub allogenicznych komórek krwiotwórczych.
• Pacjenci z pierwotnym lub przerzutowym mięsakiem Ewinga lub kostniakomięsakiem do OUN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do OUN w wywiadzie, którzy zostali poddani resekcji i/lub radioterapii bez objawów czynnej choroby OUN w ciągu 3 miesięcy poprzedzających włączenie.

• Zabronione leki towarzyszące

  • Kortykosteroidy: Pacjenci wymagający kortykosteroidów, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się. W przypadku stosowania w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć ≥ 14 dni.
  • Leki przeciwnadciśnieniowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują jakiekolwiek leki podtrzymujące lub przeciwnadciśnieniowe PRN, nie kwalifikują się do włączenia do badania.
  • Badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują badany lek, nie kwalifikują się.
  • Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednia trombina, inhibitory czynnika Xa, heparyny) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel, aspiryna) jest zabronione.
  • Substancje czynne CYP3A4: swoiste induktory i inhibitory CYP3A, w tym leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy, są zabronione i wymienione w Aneksie B. Nie wolno ich przyjmować w ciągu 7 dni od rozpoczęcia stosowania kabozantynibu.
  • Środki wydłużające odstęp QT: określone środki wydłużające odstęp QT są zabronione. Nie należy ich przyjmować w momencie rejestracji.
• Kobiety w ciąży nie zostaną włączone do tego badania, ponieważ wpływ kabozantynibu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego.
• Matki karmiące piersią nie kwalifikują się ze względu na nieznane ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki kabozantynibem.
• Choroby współistniejące, w tym między innymi trwająca/uporczywa infekcja (gorączka >38,5 przez ≥ 5 dni), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci ze stwierdzoną historią HIV i/lub wirusowego zapalenia wątroby typu B (badanie nie jest wymagane jako część badań przesiewowych).
• Pacjenci z chorobami lub zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie kabozantynibu, takimi jak niedrożność jelit lub choroba zapalna jelit.

• Krwawienie lub zakrzepica:

  • Aktualne dowody aktywnego krwawienia, krwotoku do guza lub skazy krwotocznej.
  • W ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, z zatorowością płucną, zakrzepicą żył głębokich lub innym incydentem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie.
  • W ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, u których wystąpiło w wywiadzie znaczące krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, ropień wewnątrzbrzuszny lub przetoka.
  • W ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania, krwioplucie w wywiadzie.
  • W ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, z historią znacznego urazowego uszkodzenia mózgu.
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć nienaruszonych tabletek, nie kwalifikują się.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się