Cabozantinib met Topotecan-cyclofosfamide

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 6 jaar en ≤ 30 jaar op moment van inschrijving. Let op de eis om intacte pillen door te slikken en de BSA-vereiste die er onmiddellijk op volgt.

• BSA ≥1.25m2 en

  • Patiënten met BSA < 1,25 m2 komen niet in aanmerking voor deelname omdat de procentuele afwijking van de dagelijkse cabozantinib-dosis te extreem is als gevolg van beperkingen in de grootte van de beschikbare doseringsvormen.
  • Patiënten met BSA >2m2 komen niet in aanmerking voor inschrijving vanwege het onvermogen om voldoende dosisescalatie en de-escalatie voor cabozantinib te bieden vanwege beperkingen opgelegd door de dosis van individuele pillen.
• Karnofsky prestatiestatus ≥ 50% voor patiënten ≥16 jaar en Lansky ≥ 50% voor patiënten

• Ziektevereiste: Deelnemers moeten als volgt recidiverend of refractair Ewing-sarcoom of osteosarcoom hebben:

  • Voor osteosarcoom moet de ziekte worden aangemerkt als een hoogwaardige laesie (HGOS). Diagnose van laaggradig osteosarcoom (LGOS) en parosteaal osteosarcoom (POS) zijn uitgesloten.
  • Histologische diagnose consistent met Ewing-sarcoom of PNET met moleculair bewijs van translocatie met EWSR1 of FUS (ook bekend als TLS), zoals FISH, RT-PCR of sequencing van de volgende generatie. Als de translocatiepartner bekend is, moet deze tot de ETS-familie behoren (bijv. FLI1 of ERG). Voor patiënten die door externe instellingen naar het onderzoekscentrum worden verwezen, kan de lokale institutionele analyse van eerder tumormateriaal dienen om aan deze vereiste te voldoen.
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 5 Graad ≤1) van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën behalve orgaanfunctie. Patiënten moeten voorafgaand aan de inschrijving aan de volgende minimale wash-out-periodes voldoen:

• Myelosuppressieve chemotherapie

  • ≥ 14 dagen sinds de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (≥ 42 dagen sinds de laatste dosis nitroso-urea of ​​mitomycine C);

  • Voorafgaand gebruik van topotecan of cyclofosfamide is toegestaan. Patiënten die worden behandeld met de combinatie van topotecan en cyclofosfamide moeten aan deze aanvullende criteria voldoen:

    • Geen progressie op de combinatie topotecan/cyclofosfamide.
    • Als topotecan/cyclofosfamide het regime is dat onmiddellijk voorafgaat aan inschrijving voor dit onderzoek, dan niet meer dan twee eerdere cycli voorafgaand aan de overgang naar dit onderzoek.

• Radiotherapie

  • ≥ 14 dagen na lokale palliatieve XRT (kleine poort);
  • ≥ 90 dagen na craniospinale XRT of bij >50% bestraling van het bekken;
  • ≥ 42 dagen na andere substantiële beenmergbestraling, inclusief radionuclidetherapie.

• Biologische therapie met kleine moleculen

  • ≥ 7 dagen na de laatste dosis van een klein molecuul biologisch middel.

    --- Voor agentia waarvan bekend is dat bijwerkingen langer dan 7 dagen optreden, moet deze duur worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn en dit moet worden besproken en goedgekeurd door de algehele PI.

  • Voorafgaand gebruik van cabozantinib is niet toegestaan.
  • Voorafgaand gebruik van tyrosinekinaseremmers (TKI), anders dan cabozantinib, is toegestaan.
• Monoklonaal antilichaam: ≥ 21 dagen moeten zijn verstreken na de laatste dosis antilichaam.

• Myeloïde groeifactoren

  • ≥ 14 dagen na de laatste dosis langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim);
  • ≥ 7 dagen na kortwerkende groeifactor (bijv. filgrastim).
• Immunotherapie: ≥ 4 weken na voltooiing van immunotherapie (bijv. tumorvaccins) behalve monoklonale antilichamen met immuuneffecten.
• Cellulaire therapieën (bijv. CAR-T, NK of autologe stamcel boost): ≥ 42 dagen moeten verstreken zijn na cellulaire therapie.

• Wondgenezing & chirurgie

  • Patiënten met niet-genezende en/of chronische wonden komen niet in aanmerking.
  • Patiënten met niet-genezen fracturen komen niet in aanmerking.
  • Patiënten moeten ≥ 2 weken verwijderd zijn van een eerdere grote chirurgische ingreep.
  • Opmerking: Biopsie en plaatsing/verwijdering van de centrale lijn worden niet als grote operaties beschouwd.

• Deelnemers moeten een normale orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd.

  • Hematologische vereisten voor proefpersonen zonder bekende beenmergbetrokkenheid door ziekte:

    • Absoluut aantal neutrofielen >1000/uL
    • Bloedplaatjes ≥100.000/uL en transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van een bloedplaatjestransfusie gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan CBC die geschiktheid documenteert.

  • Hematologische vereisten voor proefpersonen met beenmergbetrokkenheid door ziekte, zoals aangetoond op klinisch geïndiceerde beenmergbiopsie:

    • Absoluut aantal neutrofielen >750/uL
    • Bloedplaatjes ≥50.000/uL en transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van een bloedplaatjestransfusie gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan CBC die geschiktheid documenteert.
    • Niet bekend als ongevoelig voor transfusies van bloedplaatjes of rode bloedcellen.

  • Leverfunctie:

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine < 2 x ULN voor leeftijd en een direct bilirubine binnen normale limieten zijn toegestaan.
    • ALAT (SGPT) ≤ 135 U/L. Voor het doel van deze studie is de ULN voor ALT 45 U/L
    • ASAT ≤ 90 U/L. Voor dit onderzoek is de ULN voor AST 40 U/L
    • Serumalbumine > 2 g/dL

  • Nierfunctie:

    • Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt: Maximale serumcreatinine (mg/dL)

      • Leeftijd 6 tot < 10 jaar Man: 1 Vrouw: 1
      • Leeftijd 10 tot < 13 jaar Man: 1.2 Vrouw1.2
      • Leeftijd 13 tot < 16 jaar Man: 1,5 Vrouw:1,4
      • Leeftijd ≥ 16 jaar Man: 1,7 Vrouw: 1,4
      • OF Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 zoals verkregen door GFR-testen in de nucleaire geneeskunde voor deelnemers met creatininewaarden hoger dan de bovenstaande maximaal toegestane waarden voor leeftijd/geslacht.
    • Proteïnurie: urineonderzoek met urine-eiwit < 1+ of < 1,0 g/24 uur op 24-uurs analyse van urineverzameling

• Adequate hartfunctie

  • Geen voorgeschiedenis van congenitaal verlengd QTc-syndroom, NYHA klasse III of IV congestief hartfalen (CHF).
  • Geen klinisch significante hartritmestoornissen, beroerte of hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
  • QTc ≤ 480 msec. Opmerking: Bij patiënten met Graad 1 verlengde QTc (450-480 msec) op het moment van inschrijving in de studie moeten corrigeerbare oorzaken van verlengde QTc indien mogelijk worden aangepakt (d.w.z. elektrolyten, medicijnen).
  • Verkortingsfractie van > 27% of ejectiefractie van > 50% (terwijl u geen medicijnen krijgt voor de hartfunctie).

  • Adequate bloeddrukcontrole (BP), gedefinieerd als:

    • Voor patiënten < 18 jaar oud, ≤ 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht
    • Voor patiënten ≥ 18 jaar oud, ≤ 140/90 mmHg
  • BP moet worden gemeten als en patiënten mogen geen medicatie krijgen voor de behandeling van hypertensie.
• Functie van het centrale zenuwstelsel, gedefinieerd als: Patiënten met een bekende epileptische aandoening die niet-enzyminducerende anticonvulsiva krijgen en die goed onder controle zijnde aanvallen hebben, kunnen worden ingeschreven.
• Adequate coagulatie, gedefinieerd als: INR ≤ 1,5
• Adequate pancreasfunctie, gedefinieerd als: serumlipase ≤ 1,5 x ULN
• Het vermogen om te begrijpen en/of de bereidheid van de patiënt (of ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien minderjarig) om geïnformeerde toestemming te geven, met behulp van een institutioneel goedgekeurde procedure voor geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere transplantatie van vaste organen of allogene hematopoietische cellen.
• Patiënten met primair of gemetastaseerd CZS Ewing-sarcoom of osteosarcoom behalve patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-gemetastaseerde ziekte die is gereseceerd en/of bestraald zonder bewijs van actieve CZS-ziekte gedurende 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.

• Verboden gelijktijdige medicatie

  • Corticosteroïden: patiënten die corticosteroïden nodig hebben en die de 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt, komen niet in aanmerking. Indien gebruikt om immuunbijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie te wijzigen, moeten er ≥ 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïd.
  • Antihypertensiva: Patiënten die momenteel onderhouds- of PRN-antihypertensiva krijgen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
  • Geneesmiddelen voor onderzoek: patiënten die momenteel een geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking.
  • Gelijktijdige antistolling met anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine, factor Xa-remmers, heparines) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel, aspirine) is verboden.
  • CYP3A4-actieve stoffen: specifieke CYP3A-inductoren en -remmers, waaronder enzyminducerende anticonvulsiva, zijn verboden en staan ​​vermeld in bijlage B. Ze mogen niet binnen 7 dagen na het starten met cabozantinib worden ingenomen.
  • QT-verlengende middelen: specifieke QT-verlengende middelen zijn verboden. Ze mogen niet worden ingenomen op het moment van inschrijving.
• Zwangere deelnemers zullen niet deelnemen aan dit onderzoek, aangezien de effecten van cabozantinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de screening een gedocumenteerde negatieve zwangerschapstest hebben.
• Moeders die borstvoeding geven komen niet in aanmerking vanwege een onbekend risico op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met cabozantinib.
• Bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende/aanhoudende infectie (koorts >38,5 gedurende ≥ 5 dagen), symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hiv en/of hepatitis B (testen zijn niet vereist als onderdeel van de screening).
• Patiënten met gastro-intestinale aandoeningen of aandoeningen die de absorptie van cabozantinib kunnen verstoren, zoals darmobstructie of inflammatoire darmaandoeningen.

• Bloeding of trombose:

  • Huidig ​​​​bewijs van actieve bloeding, intratumorale bloeding of bloedingsdiathese.
  • Binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving, met een voorgeschiedenis van longembolie, DVT of andere veneuze trombo-embolische gebeurtenis.
  • Binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving, met een voorgeschiedenis van significante GI-bloeding, GI-perforatie, intra-abdominaal abces of fistel.
  • Binnen 6 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving, met een voorgeschiedenis van bloedspuwing.
  • Binnen 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving, met een voorgeschiedenis van aanzienlijk traumatisch hersenletsel.
• Patiënten die niet in staat zijn om intacte tabletten door te slikken, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking