卡博替尼与拓扑替康-环磷酰胺

纳入标准：

• 入组时年龄≥ 6 岁且≤ 30 岁。 请注意吞下完整药丸的要求和紧随其后的 BSA 要求。

• BSA ≥1.25m2 和

  • BSA < 1.25m2 的患者不符合入组条件，因为每日卡博替尼剂量的百分比偏差由于可用剂型大小的限制而过于极端。
  • BSA >2m2 的患者不符合入组条件，因为由于单个药丸剂量的限制，无法为卡博替尼提供足够的剂量递增和递减。
• ≥ 16 岁患者的 Karnofsky 体能状态≥ 50% 和患者的 Lansky ≥ 50%

• 疾病要求：参与者必须患有以下复发或难治性尤文肉瘤或骨肉瘤：

  • 对于骨肉瘤，疾病必须指定为高级别病变 (HGOS)。 排除低级别骨肉瘤 (LGOS) 和骨旁骨肉瘤 (POS) 的诊断。
  • 组织学诊断与尤文肉瘤或 PNET 一致，具有涉及 EWSR1 或 FUS（也称为 TLS）易位的分子证据，例如 FISH、RT-PCR 或下一代测序。 如果已知易位伙伴，则它必须属于 ETS 家族（例如 FLI1 或 ERG）。 对于从外部机构转诊到研究中心的患者，当地机构对既往肿瘤材料的分析可能有助于满足这一要求。
• 患者必须已从除器官功能外的所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 第 5 版 ≤1 级）。 患者必须在入组前满足以下最短清除期：

• 骨髓抑制化疗

  • 自最后一次骨髓抑制化疗后≥ 14 天（自最后一次亚硝基脲或丝裂霉素 C 给药后≥ 42 天）；

  • 允许事先使用拓扑替康或环磷酰胺。 接受托泊替康和环磷酰胺联合治疗的患者必须满足以下附加标准：

    • 拓扑替康/环磷酰胺的组合没有进展。
    • 如果托泊替康/环磷酰胺是在加入该试验之前立即采用的方案，则在过渡到该试验之前不超过两个先前周期。

• 放疗

  • 局部姑息性 XRT（小端口）后 ≥ 14 天；
  • 颅脊 XRT 后 ≥ 90 天或骨盆放疗 >50%；
  • 其他大量骨髓放疗（包括放射性核素治疗）后≥ 42 天。

• 小分子生物疗法

  • 最后一次小分子生物制剂给药后 ≥ 7 天。

    --- 对于已知不良事件发生超过 7 天的药物，此持续时间必须延长到已知不良事件发生的时间之外，这应由整体 PI 讨论和批准。

  • 不允许事先使用卡博替尼。
  • 允许事先使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，但卡博替尼除外。
• 单克隆抗体：最后一次抗体给药后必须经过 ≥ 21 天。

• 骨髓生长因子

  • 最后一次长效生长因子（例如培非格司亭）给药后≥ 14 天；
  • 短效生长因子（例如非格司亭）后 ≥ 7 天。
• 免疫治疗：自免疫治疗完成后≥ 4 周（例如 肿瘤疫苗）除了具有免疫作用的单克隆抗体。
• 细胞疗法（例如 CAR-T、NK 或自体干细胞增强）：细胞治疗后必须经过 ≥ 42 天。

• 伤口愈合和手术

  • 有未愈合和/或慢性伤口的患者不符合资格。
  • 骨折未愈合的患者不符合资格。
  • 患者距离之前的大手术必须≥ 2 周。
  • 注意：活检和中心线放置/移除不被视为大手术。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官功能。

  • 对没有已知骨髓受累的受试者的血液学要求：

    • 中性粒细胞绝对计数 >1000/uL
    • 血小板≥100,000/uL 且不依赖输血，定义为在 CBC 记录资格之前至少 7 天未接受血小板输注。

  • 如临床指示的骨髓活检所示，对骨髓受累的受试者的血液学要求：

    • 中性粒细胞绝对计数 >750/uL
    • 血小板≥50,000/uL 且不依赖输血，定义为在 CBC 记录资格之前至少 7 天未接受血小板输注。
    • 不知道对血小板或红细胞输注有抵抗力。

  • 肝功能：

    • 总胆红素≤ 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)（吉尔伯特综合征患者的总胆红素 < 2 x 年龄 ULN 且直接胆红素在正常范围内是允许的。
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L。 出于本研究的目的，ALT 的 ULN 为 45 U/L
    • AST ≤ 90 U/L。 出于本研究的目的，AST 的 ULN 为 40 U/L
    • 血清白蛋白 > 2 g/dL

  • 肾功能：

    • 基于年龄/性别的血清肌酐如下： 最大血清肌酐 (mg/dL)

      • 年龄 6 至 < 10 岁男性：1 女性：1
      • 年龄 10 至 < 13 岁男性：1.2 女性 1.2
      • 年龄 13 至 < 16 岁男性：1.5 女性：1.4
      • 年龄≥16岁男性：1.7女性：1.4
      • 或 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 m2 通过对肌酐水平高于上述年龄/性别最大允许值的参与者进行核医学 GFR 测试获得。
    • 蛋白尿：在 24 小时尿液收集分析中，尿蛋白 < 1+ 或 < 1.0g/24 小时的尿液分析

• 足够的心脏功能

  • 无先天性 QTc 延长综合征、NYHA III 级或 IV 级充血性心力衰竭 (CHF) 病史。
  • 入组前 6 个月内无临床意义的心律失常、中风或心肌梗塞。
  • QTc ≤ 480 毫秒。 注意：在研究登记时患有 1 级 QTc 延长（450-480 毫秒）的患者应尽可能解决 QTc 延长的可纠正原因（即电解质、药物）。
  • 缩短分数 > 27% 或射血分数 > 50%（同时未接受心功能药物治疗）。

  • 适当的血压 (BP) 控制，定义为：

    • 对于 < 18 岁的患者，≤ 年龄、身高和性别的第 95 个百分位数
    • 对于 ≥ 18 岁，≤ 140/90 mmHg 的患者
  • 应测量血压，患者不应接受治疗高血压的药物。
• 中枢神经系统功能，定义为：患有已知癫痫症且正在接受非酶诱导抗惊厥药且癫痫发作得到良好控制的患者可以入组。
• 充分凝血，定义为：INR ≤ 1.5
• 足够的胰腺功能，定义为：血清脂肪酶≤ 1.5 x ULN
• 能够理解和/或患者（或父母或合法授权代表，如果未成年人）愿意使用机构批准的知情同意程序提供知情同意

排除标准：

• 先前实体器官或同种异体造血细胞移植。
• 患有原发性或转移性 CNS 尤文肉瘤或骨肉瘤的患者，但在入组前 3 个月内有 CNS 转移性疾病病史且已切除和/或放疗且无活动性 CNS 疾病证据的患者除外。

• 禁止合并用药

  • 皮质类固醇：入组前 7 天未服用稳定或递减皮质类固醇剂量的需要皮质类固醇的患者不符合资格。 如果用于改变与既往治疗相关的免疫不良事件，则自上次皮质类固醇给药后必须经过 ≥ 14 天。
  • 抗高血压药物：目前正在接受任何维持或 PRN 抗高血压药物治疗的患者没有资格参加研究。
  • 研究药物：目前正在接受研究药物的患者不符合资格。
  • 禁止与抗凝剂（如华法林、直接凝血酶、因子 Xa 抑制剂、肝素）或血小板抑制剂（如氯吡格雷、阿司匹林）同时进行抗凝治疗。
  • CYP3A4 活性剂：禁止使用特定的 CYP3A 诱导剂和抑制剂，包括酶诱导抗惊厥药，并列于附录 B。在开始使用卡博替尼后 7 天内不得服用。
  • QT 延长剂：禁止使用特定的 QT 延长剂。 不得在注册时服用。
• 鉴于卡博替尼对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，怀孕的参与者将不会参加这项研究。 有生育潜力的女性参与者必须在筛选期间进行有记录的阴性妊娠试验。
• 母乳喂养的母亲不符合条件，因为哺乳期婴儿继发于使用卡博替尼治疗的不良事件风险未知。
• 并发疾病包括但不限于持续/持续感染（发烧>38.5 ≥ 5 天）、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 已知有 HIV 和/或乙型肝炎病史的患者（不需要将检测作为筛查的一部分）。
• 患有可能干扰卡博替尼吸收的胃肠道疾病或病症的患者，例如肠梗阻或炎症性肠病。

• 出血或血栓形成：

  • 目前有活动性出血、肿瘤内出血或出血素质的证据。
  • 入组前 6 个月内，有肺栓塞、DVT 或其他静脉血栓栓塞事件史。
  • 研究入组前 6 个月内，有明显胃肠道出血、胃肠道穿孔、腹腔内脓肿或瘘管病史。
  • 研究入组前 6 周内，有咯血史。
  • 在参加研究之前的 28 天内，有严重的创伤性脑损伤史。
• 无法吞服完整药片的患者不符合条件。
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格