Cabozantinib med topotekan-cyklofosfamid

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 6 år og ≤ 30 år ved påmelding. Legg merke til kravet om å svelge intakte piller og BSA-kravet umiddelbart etter.

• BSA ≥1,25m2 og

  • Pasienter med BSA < 1,25m2 er ikke kvalifisert for registrering på grunn av at prosentvis avvik i daglig cabozantinib-dose er for ekstremt som følge av begrensninger i størrelsen på tilgjengelige doseformer.
  • Pasienter med BSA >2m2 er ikke kvalifisert for registrering på grunn av manglende evne til å gi tilstrekkelig doseøkning og deeskalering for cabozantinib på grunn av begrensninger pålagt av dose av individuelle piller.
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 50 % for pasienter ≥ 16 år og Lansky ≥ 50 % for pasienter

• Sykdomskrav: Deltakerne må ha tilbakefall eller refraktær Ewing-sarkom eller osteosarkom som følger:

  • For osteosarkom må sykdom betegnes som en høygradig lesjon (HGOS). Diagnose av lavgradig osteosarkom (LGOS) og parostealt osteosarkom (POS) er utelukket.
  • Histologisk diagnose forenlig med Ewing-sarkom eller PNET med molekylære bevis på translokasjon som involverer EWSR1 eller FUS (også kjent som TLS), slik som FISH, RT-PCR eller neste generasjons sekvensering. Hvis translokasjonspartneren er kjent, må den være av ETS-familien (f.eks. FLI1 eller ERG). For pasienter henvist til studiesenteret fra eksterne institusjoner, kan den lokale institusjonsanalysen av tidligere tumormateriale tjene til å oppfylle dette kravet.
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon 5 Grade ≤1) fra de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling unntatt organfunksjon. Pasienter må oppfylle følgende minimumsutvaskingsperioder før registrering:

• Myelosuppressiv kjemoterapi

  • ≥ 14 dager siden siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (≥ 42 dager siden siste dose nitrosourea eller mitomycin C);

  • Tidligere bruk av topotekan eller cyklofosfamid er tillatt. Pasienter som behandles med kombinasjonen av topotekan og cyklofosfamid må oppfylle disse tilleggskriteriene:

    • Ingen progresjon på kombinasjonen av topotekan/cyklofosfamid.
    • Hvis topotekan/cyklofosfamid er kuren umiddelbart før innmelding til denne studien, ikke mer enn to tidligere sykluser før overgangen til denne studien.

• Strålebehandling

  • ≥ 14 dager etter lokal palliativ XRT (liten port);
  • ≥ 90 dager etter kraniospinal XRT eller hvis >50 % stråling av bekkenet;
  • ≥ 42 dager etter annen betydelig benmargsstråling, inkludert radionuklidbehandling.

• Småmolekylær biologisk terapi

  • ≥ 7 dager etter siste dose av et lite molekylært biologisk middel.

    --- For midler med kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager, må denne varigheten forlenges utover tiden det er kjent at uønskede hendelser oppstår, og dette bør diskuteres og godkjennes av den generelle PI.

  • Tidligere bruk av cabozantinib er ikke tillatt.
  • Tidligere bruk av andre tyrosinkinasehemmere (TKI) enn cabozantinib er tillatt.
• Monoklonalt antistoff: ≥ 21 dager må ha gått etter siste dose antistoff.

• Myeloide vekstfaktorer

  • ≥ 14 dager etter siste dose av langtidsvirkende vekstfaktor (f.eks. pegfilgrastim);
  • ≥ 7 dager etter korttidsvirkende vekstfaktor (f.eks. filgrastim).
• Immunterapi: ≥ 4 uker siden fullført immunterapi (f.eks. tumorvaksiner) bortsett fra monoklonale antistoffer med immuneffekter.
• Cellulær terapi (f.eks. CAR-T, NK eller autolog stamcelleboost): ≥ 42 dager må ha gått etter cellebehandling.

• Sårheling og kirurgi

  • Pasienter med uhelte og/eller kroniske sår er ikke kvalifisert.
  • Pasienter med uhelbredte brudd er ikke kvalifisert.
  • Pasienter må være ≥ 2 uker fra tidligere større kirurgiske inngrep.
  • Merk: Biopsi og sentrallinjeplassering/fjerning regnes ikke som større kirurgi.

• Deltakere må ha normal organfunksjon som definert nedenfor.

  • Hematologiske krav for personer uten kjent benmargspåvirkning av sykdom:

    • Absolutt nøytrofiltall >1000/uL
    • Blodplater ≥100 000/uL og transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjon på minst 7 dager før CBC dokumenterer kvalifisering.

  • Hematologiske krav for forsøkspersoner med benmargsinvolvering av sykdom som vist på klinisk indisert benmargsbiopsi:

    • Absolutt nøytrofiltall >750/uL
    • Blodplater ≥50 000/uL og transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjon på minst 7 dager før CBC dokumenterer kvalifisering.
    • Ikke kjent for å være motstandsdyktig mot blodplate- eller røde blodlegemer.

  • Leverfunksjon:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder (pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin < 2 x ULN for alder og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt.
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L. For formålet med denne studien er ULN for ALT 45 U/L
    • AST ≤ 90 U/L. For formålet med denne studien er ULN for AST 40 U/L
    • Serumalbumin > 2 g/dL

  • Nyrefunksjon:

    • Serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger: Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

      • Alder 6 til < 10 år Mann: 1 Kvinne: 1
      • Alder 10 til < 13 år Mann: 1.2 Kvinne1.2
      • Alder 13 til < 16 år Mann: 1,5 Kvinne: 1,4
      • Alder ≥ 16 år Mann: 1,7 Kvinne: 1,4
      • ELLER Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 som oppnådd ved nukleærmedisinsk GFR-testing for deltakere med kreatininnivåer høyere enn de ovennevnte maksimale tillatte alders/kjønnsverdiene.
    • Proteinuri: Urinanalyse med urinprotein < 1+ eller < 1,0 g/24 timer ved 24-timers urinprøveanalyse

• Tilstrekkelig hjertefunksjon

  • Ingen historie med medfødt forlenget QTc-syndrom, NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt (CHF).
  • Ingen klinisk signifikante hjertearytmier, hjerneslag eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding.
  • QTc ≤ 480 msek. Merk: Pasienter med grad 1 forlenget QTc (450-480 msek) på tidspunktet for studieregistrering bør om mulig ha korrigerbare årsaker til forlenget QTc (dvs. elektrolytter, medisiner).
  • Forkortingsfraksjon på > 27 % eller ejeksjonsfraksjon på > 50 % (uten å motta medisiner for hjertefunksjon).

  • Adekvat blodtrykkskontroll (BP), definert som:

    • For pasienter < 18 år, ≤ 95. persentil for alder, høyde og kjønn
    • For pasienter ≥ 18 år, ≤ 140/90 mmHg
  • BP bør måles som og pasienter bør ikke få medisiner for behandling av hypertensjon.
• Sentralnervesystemfunksjon, definert som: Pasienter med en kjent anfallsforstyrrelse som får ikke-enzym-induserende antikonvulsiva og har godt kontrollerte anfall, kan bli registrert.
• Tilstrekkelig koagulasjon, definert som: INR ≤ 1,5
• Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon, definert som: Serumlipase ≤ 1,5 x ULN
• Evne til å forstå og/eller viljen til pasienten (eller forelder eller juridisk autorisert representant, hvis mindreårig) til å gi informert samtykke, ved å bruke en institusjonelt godkjent prosedyre for informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere solid organ- eller allogen hematopoietisk celletransplantasjon.
• Pasienter med primært eller metastatisk CNS Ewing-sarkom eller osteosarkom, bortsett fra pasienter med en historie med CNS-metastatisk sykdom som har blitt resektert og/eller utstrålet uten tegn på aktiv CNS-sykdom i 3 måneder før registrering.

• Forbudte samtidige medisiner

  • Kortikosteroider: Pasienter som trenger kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroid i de 7 dagene før registrering er ikke kvalifisert. Hvis det brukes til å modifisere immunbivirkninger relatert til tidligere behandling, må det ha gått ≥ 14 dager siden siste dose med kortikosteroid.
  • Antihypertensive medisiner: Pasienter som for øyeblikket mottar vedlikeholds- eller PRN antihypertensive medisiner er ikke kvalifisert for studieregistrering.
  • Undersøkende legemidler: Pasienter som for øyeblikket får et undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert.
  • Samtidig antikoagulasjon med antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin, faktor Xa-hemmere, hepariner) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel, aspirin) er forbudt.
  • Aktive CYP3A4-midler: spesifikke CYP3A-induktorer og -hemmere, inkludert enzyminduserende antikonvulsiva, er forbudt og er oppført i vedlegg B. De må ikke tas innen 7 dager etter oppstart av cabozantinib.
  • QT-forlengende midler: spesifikke QT-forlengende midler er forbudt. De må ikke tas ved påmelding.
• Gravide deltakere vil ikke delta i denne studien siden effekten av cabozantinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha dokumentert negativ graviditetstest under screening.
• Ammende mødre er ikke kvalifisert på grunn av ukjent risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med cabozantinib.
• Interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående/vedvarende infeksjon (feber >38,5 i ≥ 5 dager), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Pasienter med en kjent historie med HIV og/eller hepatitt B (testing er ikke nødvendig som en del av screening).
• Pasienter med gastrointestinale sykdommer eller lidelser som kan forstyrre absorpsjonen av cabozantinib, slik som tarmobstruksjon eller inflammatorisk tarmsykdom.

• Blødning eller trombose:

  • Aktuelle bevis på aktiv blødning, intratumoral blødning eller blødende diatese.
  • Innen 6 måneder før studieregistrering, med historie med lungeemboli, DVT eller annen venøs tromboembolisk hendelse.
  • Innen 6 måneder før studieregistrering, med historie med betydelig GI-blødning, GI-perforasjon, intraabdominal abscess eller fistel.
  • Innen 6 uker før studieregistrering, med en historie med hemoptyse.
  • Innen 28 dager før studieregistrering, med historie med betydelig traumatisk hjerneskade.
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge intakte tabletter er ikke kvalifisert.
• Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert