カボザンチニブとトポテカン-シクロホスファミド

包含基準:

• -登録時の年齢が6歳以上30歳以下。 そのままの丸薬を飲み込む要件と、直後の BSA 要件に注意してください。

• BSA≧1.25m2および

  • BSA が 1.25m2 未満の患者は、利用可能な剤形のサイズが制限されている結果、カボザンチニブの 1 日用量の偏差率が極端すぎるため、登録に適格ではありません。
  • BSA が 2 m2 を超える患者は、個々の錠剤の用量によって課せられる制限により、カボザンチニブの十分な用量漸増および漸減を提供できないため、登録に適格ではありません。
• -16歳以上の患者のカルノフスキー全身状態≧50％、患者のランスキー≧50％

• 疾患要件: 参加者は、次のように再発性または難治性のユーイング肉腫または骨肉腫を持っている必要があります。

  • 骨肉腫の場合、疾患は高悪性度病変 (HGOS) として指定する必要があります。 低悪性度骨肉腫 (LGOS) および傍骨性骨肉腫 (POS) の診断は除外されます。
  • FISH、RT-PCR、または次世代シーケンスなど、EWSR1またはFUS（TLSとも呼ばれる）が関与する転座の分子的証拠を伴う、ユーイング肉腫またはPNETと一致する組織学的診断。 転座パートナーがわかっている場合は、ETS ファミリー (FLI1 または ERG など) である必要があります。 外部機関から研究センターに紹介された患者の場合、以前の腫瘍材料のローカル機関分析は、この要件を満たすのに役立つ場合があります。
• 患者は、臓器機能を除くすべての以前の抗がん療法の急性毒性作用から完全に回復している必要があります (有害事象に関する共通用語基準 [CTCAE] バージョン 5 グレード 1 以下)。 患者は、登録前に次の最小ウォッシュアウト期間を満たす必要があります。

• 骨髄抑制化学療法

  • -骨髄抑制化学療法の最後の投与から14日以上（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの最後の投与から42日以上）;

  • トポテカンまたはシクロホスファミドの事前使用は許可されています。 トポテカンとシクロホスファミドの組み合わせで治療される患者は、これらの追加基準を満たす必要があります。

    • トポテカン/シクロホスファミドの併用で進行なし。
    • -トポテカン/シクロホスファミドがこの試験への登録の直前のレジメンである場合、この試験への移行前の2サイクル以下。

• 放射線治療

  • 局所緩和XRT（スモールポート）後14日以上;
  • 頭蓋脊髄XRTの90日以上後、または骨盤の放射線が50％を超える場合;
  • -放射性核種療法を含む他の実質的な骨髄放射線照射の42日以上後。

• 低分子生物学的療法

  • 低分子生物製剤の最終投与から 7 日以上経過している。

    --- 既知の有害事象が 7 日を超えて発生しているエージェントの場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があり、これについては全体的な PI によって議論および承認される必要があります。

  • カボザンチニブの以前の使用は許可されていません。
  • カボザンチニブ以外のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の事前使用は許可されています。
• モノクローナル抗体：抗体の最後の投与から21日以上経過している必要があります。

• 骨髄増殖因子

  • 長時間作用型成長因子（ペグフィルグラスチムなど）の最終投与から 14 日以上経過している。
  • 短時間作用型成長因子（フィルグラスチムなど）の投与後 7 日以上。
• 免疫療法: 免疫療法の完了から 4 週間以上 (例: 免疫効果のあるモノクローナル抗体は別として。
• 細胞療法（例： CAR-T、NK、または自家幹細胞ブースト）：細胞療法後 42 日以上経過している必要があります。

• 創傷治癒と手術

  • 治癒していないおよび/または慢性の傷を持つ患者は適格ではありません。
  • 骨折が治癒していない患者は対象外です。
  • -患者は、以前の主要な外科的処置から2週間以上でなければなりません。
  • 注: 生検および中心線の留置/除去は大手術とは見なされません。

• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器機能を持っている必要があります。

  • 疾患による骨髄への関与が知られていない被験者の血液学的要件：

    • 絶対好中球数 >1000/uL
    • -血小板が100,000 / uL以上で輸血に依存しない、CBCが適格性を文書化する前に少なくとも7日間血小板輸血を受けていないと定義されています。

  • 臨床的に示された骨髄生検で示される、疾患による骨髄の関与を伴う被験者の血液学的要件：

    • -好中球の絶対数> 750 / uL
    • -血小板≧50,000 / uLおよび輸血非依存、CBCが適格性を文書化する前に少なくとも7日間血小板輸血を受けていないと定義されています。
    • 血小板輸血または赤血球輸血に抵抗性があることは知られていません。

  • 肝機能:

    • -総ビリルビン≤1.5 x年齢の正常上限（ULN）（総ビリルビンが年齢のULNの2倍未満で、直接ビリルビンが正常範囲内のギルバート症候群の患者は許可されます。
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L。 この調査では、ALT の ULN は 45 U/L です。
    • AST≦90U/L。 この調査では、AST の ULN は 40 U/L です。
    • 血清アルブミン > 2 g/dL

  • 腎機能:

    • 年齢/性別に基づく血清クレアチニンは次のとおりです: 最大血清クレアチニン (mg/dL)

      • 6歳から10歳未満 男性：1名 女性：1名
      • 10歳から13歳未満 男性：1.2 女性1.2
      • 13歳から16歳未満 男性：1.5 女性：1.4
      • 16歳以上 男性：1.7 女性：1.4
      • またはクレアチニンクリアランス≧60mL/分/1.73 上記の年齢/性別の最大許容値を超えるクレアチニンレベルを持つ参加者の核医学GFR検査によって得られたm2。
    • タンパク尿：24時間尿収集分析で尿タンパクが1+未満または1.0g/24時間未満の尿検査

• 適切な心機能

  • -先天性QTc延長症候群、NYHAクラスIIIまたはIVのうっ血性心不全（CHF）の病歴はありません。
  • -登録前6か月以内に臨床的に重大な不整脈、脳卒中または心筋梗塞はありません。
  • QTc≦480ミリ秒。 注: 試験登録時にグレード 1 の QTc 延長 (450 ～ 480 ミリ秒) の患者は、可能であれば QTc 延長の修正可能な原因に対処する必要があります (すなわち、電解質、投薬)。
  • 短縮率が 27% を超えるか、駆出率が 50% を超えている (心機能の薬を受けていない場合)。

  • 次のように定義される適切な血圧 (BP) コントロール:

    • 18 歳未満の患者の場合、年齢、身長、性別が 95 パーセンタイル以下
    • 18歳以上、140/90mmHg以下の患者
  • 血圧は測定する必要があり、患者は高血圧の治療薬を受けるべきではありません。
• 次のように定義される中枢神経系機能:非酵素誘発性抗けいれん薬を投与され、十分に制御された発作を有する既知の発作障害を有する患者 登録される場合があります。
• 適切な凝固、次のように定義: INR ≤ 1.5
• -次のように定義される適切な膵臓機能：血清リパーゼ≤1.5 x ULN
• -患者（または未成年の場合は親または法的に承認された代理人）がインフォームドコンセントを提供することを理解する能力および/または意欲、機関によって承認されたインフォームドコンセント手順を使用する

除外基準:

• -以前の固形臓器または同種造血細胞移植。
• -原発性または転移性CNSユーイング肉腫または骨肉腫の患者 切除されたCNS転移性疾患の病歴を持つ患者および/または登録前の3か月間の活動性CNS疾患の証拠なしに放射線療法を受けた患者。

• 併用禁止薬

  • コルチコステロイド：コルチコステロイドを必要としている患者で、登録前の7日間コルチコステロイドの用量が安定していないか、減少している場合は適格ではありません。 以前の治療に関連する免疫有害事象を修正するために使用する場合、コルチコステロイドの最後の投与から 14 日以上経過している必要があります。
  • 降圧薬：現在、維持療法またはPRN降圧薬を受けている患者は、研究登録の資格がありません。
  • 治験薬：現在治験薬を受けている患者は対象外です。
  • 抗凝固剤（ワルファリン、直接トロンビン、第Xa因子阻害剤、ヘパリンなど）または血小板阻害剤（クロピドグレル、アスピリンなど）による抗凝固療法の併用は禁止されています。
  • CYP3A4活性剤：特定のCYP3A誘導剤および阻害剤（酵素誘導性抗痙攣剤を含む）は禁止されており、付録Bに記載されています.カボザンチニブ開始から7日以内に服用してはなりません.
  • QT延長剤：特定のQT延長剤は禁止されています。 入学時に取得してはいけません。
• 妊娠中の参加者は、発育中のヒト胎児に対するカボザンチニブの影響が不明であるため、この研究には登録されません。 出産の可能性のある女性参加者は、スクリーニング中に妊娠検査が陰性であることが文書化されている必要があります。
• 授乳中の母親は、カボザンチニブによる母親の治療に続発する授乳中の乳児の有害事象のリスクが不明であるため、適格ではありません。
• -進行中/持続的な感染（38.5以上の発熱が5日以上）、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない併発疾患。
• -HIVおよび/またはB型肝炎の既知の病歴を持つ患者（スクリーニングの一部として検査は必要ありません）。
• 腸閉塞や炎症性腸疾患など、カボザンチニブの吸収を妨げる可能性のある胃腸疾患または障害のある患者。

• 出血または血栓症:

  • -活動的な出血、腫瘍内出血または出血素因の現在の証拠。
  • -研究登録前の6か月以内に、肺塞栓症、DVT、またはその他の静脈血栓塞栓イベントの病歴がある。
  • -研究登録前の6か月以内に、重大な消化管出血、消化管穿孔、腹腔内膿瘍または瘻孔の病歴がある。
  • -研究登録前の6週間以内に、喀血の病歴がある。
  • -研究登録前の28日以内に、重大な外傷性脳損傷の病歴がある。
• そのままの錠剤を飲み込めない患者は適格ではありません。
• -研究者の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者は適格ではありません