Kabosantinibi Topotekaani-syklofosfamidin kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 6 vuotta ja ≤ 30 vuotta ilmoittautumishetkellä. Huomaa vaatimus niellä ehjät pillerit ja BSA-vaatimus välittömästi sen jälkeen.

• BSA ≥1,25m2 ja

  • Potilaat, joiden BSA on < 1,25 m2, eivät ole oikeutettuja mukaan, koska päivittäisen kabotsantinibiannoksen prosentuaalinen poikkeama on liian suuri saatavilla olevien annosmuotojen rajoitusten vuoksi.
  • Potilaat, joiden BSA on > 2 m2, eivät ole oikeutettuja mukaan, koska he eivät pysty nostamaan ja vähentämään riittävästi kabosantinibin annosta yksittäisten pillereiden annosten asettamien rajoitusten vuoksi.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 50 % ≥ 16-vuotiailla potilailla ja Lansky ≥ 50 % potilailla

• Sairautta koskeva vaatimus: Osallistujilla tulee olla uusiutunut tai refraktaarinen Ewing-sarkooma tai osteosarkooma seuraavasti:

  • Osteosarkooman osalta sairaus on luokiteltava korkea-asteiseksi vaurioksi (HGOS). Matala-asteisen osteosarkooman (LGOS) ja parosteaalisen osteosarkooman (POS) diagnoosi on suljettu pois.
  • Histologinen diagnoosi, joka on yhdenmukainen Ewing-sarkooman tai PNET:n kanssa, jossa on molekyylitodisteita translokaatiosta, johon liittyy EWSR1 tai FUS (tunnetaan myös nimellä TLS), kuten FISH, RT-PCR tai seuraavan sukupolven sekvensointi. Jos translokaatiokumppani tunnetaan, sen on kuuluttava ETS-perheeseen (esim. FLI1 tai ERG). Ulkopuolisista laitoksista tutkimuskeskukseen lähetetyille potilaille aiemman kasvainmateriaalin paikallinen laitosanalyysi voi auttaa täyttämään tämän vaatimuksen.
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], versio 5 Grade ≤1) kaiken aikaisemman syövänvastaisen hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista paitsi elinten toimintaan. Potilaiden on täytettävä seuraavat vähimmäispesuajat ennen ilmoittautumista:

• Myelosuppressiivinen kemoterapia

  • ≥ 14 päivää viimeisestä myelosuppressiivisen kemoterapian annoksesta (≥ 42 päivää viimeisestä nitrosourea- tai mitomysiini C -annoksesta);

  • Topotekaanin tai syklofosfamidin aikaisempi käyttö on sallittua. Topotekaanin ja syklofosfamidin yhdistelmällä hoidettujen potilaiden on täytettävä seuraavat lisäkriteerit:

    • Ei etenemistä topotekaani/syklofosfamidi-yhdistelmässä.
    • Jos topotekaani/syklofosfamidi on hoito-ohjelma, joka edeltää välittömästi tähän tutkimukseen ilmoittautumista, ei enempää kuin kaksi aikaisempaa sykliä ennen tähän tutkimukseen siirtymistä.

• Sädehoito

  • ≥ 14 päivää paikallisen palliatiivisen XRT:n (pieni portti) jälkeen;
  • ≥ 90 päivää kraniospinaalisen röntgenkuvauksen jälkeen tai jos lantion sädehoito yli 50 %;
  • ≥ 42 päivää muun merkittävän luuytimen säteilyn jälkeen, mukaan lukien radionuklidihoito.

• Pienimolekyylinen biologinen terapia

  • ≥ 7 päivää pienimolekyylisen biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen.

    --- Lääkkeillä, joiden haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän yli 7 päivää, tätä kestoa on pidennettävä pidemmälle kuin sen ajan, jonka aikana haittatapahtumia tiedetään esiintyvän, ja tästä tulee keskustella ja hyväksyä koko PI:n.

  • Kabosantinibin aikaisempi käyttö ei ole sallittua.
  • Muiden tyrosiinikinaasiestäjien (TKI) kuin kabotsantinibin aiempi käyttö on sallittua.
• Monoklonaalinen vasta-aine: ≥ 21 päivää on kulunut viimeisestä vasta-aineannoksesta.

• Myelooiset kasvutekijät

  • ≥ 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. pegfilgrastiimi) viimeisen annoksen jälkeen;
  • ≥ 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän (esim. filgrastiimi) jälkeen.
• Immunoterapia: ≥ 4 viikkoa immunoterapian päättymisestä (esim. kasvainrokotteet) lukuun ottamatta monoklonaalisia vasta-aineita, joilla on immuunivaikutuksia.
• Soluterapiat (esim. CAR-T, NK tai autologinen kantasolutehoste): ≥ 42 päivää on kulunut soluterapiasta.

• Haavojen paraneminen ja leikkaus

  • Potilaat, joilla on parantumattomia ja/tai kroonisia haavoja, eivät ole tukikelpoisia.
  • Potilaat, joilla on parantumattomia murtumia, eivät ole tukikelpoisia.
  • Potilaiden on oltava ≥ 2 viikkoa edellisestä suuresta kirurgisesta toimenpiteestä.
  • Huomautus: Biopsia ja keskilinjan sijoittaminen/poisto eivät ole suuria leikkauksia.

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten toiminta alla määritellyllä tavalla.

  • Hematologiset vaatimukset henkilöille, joilla ei tiedetä olevan sairauden aiheuttamaa luuytimen vaikutusta:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1000/ul
    • Verihiutaleet ≥ 100 000/uL ja verensiirrosta riippumaton, määritellään siten, että verihiutaleiden siirtoa ei ole suoritettu vähintään 7 päivään ennen CBC-kelpoisuutta.

  • Hematologiset vaatimukset potilaille, joilla on sairauden aiheuttama luuytimen vaikutus kliinisesti indikoidun luuytimen biopsian perusteella:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä >750/ul
    • Verihiutaleet ≥ 50 000/uL ja verensiirrosta riippumaton, määritellään siten, että se ei ole saanut verihiutaleiden siirtoa vähintään 7 päivään ennen CBC:n kelpoisuutta.
    • Ei tiedetä olevan tulenkestävä verihiutaleiden tai punasolujen siirroille.

  • Maksan toiminta:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan (Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiini on < 2 x ULN iän mukaan ja suora bilirubiini normaalirajojen sisällä, ovat sallittuja.
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L. Tätä tutkimusta varten ALT:n ULN on 45 U/L
    • AST ≤ 90 U/L. Tätä tutkimusta varten AST:n ULN on 40 U/L
    • Seerumin albumiini > 2 g/dl

  • Munuaisten toiminta:

    • Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti: Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl)

      • Ikä 6 - < 10 vuotta Mies: 1 Nainen: 1
      • Ikä 10 - < 13 vuotta Mies: 1.2 Nainen1.2
      • Ikä 13 - < 16 vuotta Mies: 1,5 Nainen: 1,4
      • Ikä ≥ 16 vuotta Mies: 1,7 Nainen: 1,4
      • TAI Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2 saatuna isotooppilääketieteellisellä GFR-testillä osallistujille, joiden kreatiniinitasot ylittävät yllä mainitut iän/sukupuolen sallitut enimmäisarvot.
    • Proteinuria: Virtsan analyysi virtsan proteiinilla < 1+ tai < 1,0 g/24 tuntia 24 tunnin virtsankeräysanalyysissä

• Riittävä sydämen toiminta

  • Ei synnynnäistä pitkittyneen QTc-oireyhtymää, NYHA-luokan III tai IV kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF).
  • Ei kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä, aivohalvauksia tai sydäninfarkteja 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
  • QTc ≤ 480 ms. Huomautus: Potilailla, joilla on asteen 1 pidentynyt QTc (450-480 ms) tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana, tulisi mahdollisuuksien mukaan korjata pitenevän QTc:n syyt (eli elektrolyytit, lääkkeet).
  • Lyhennysfraktio > 27 % tai ejektiofraktio > 50 % (kun ei saa sydämen toimintaan tarkoitettuja lääkkeitä).

  • Riittävä verenpaineen (BP) hallinta, määritelty seuraavasti:

    • Alle 18-vuotiaille potilaille ≤ 95. prosenttipiste iän, pituuden ja sukupuolen mukaan
    • ≥ 18-vuotiaille potilaille ≤ 140/90 mmHg
  • Verenpaine tulee mitata, eivätkä potilaat saisi saada lääkitystä verenpainetaudin hoitoon.
• Keskushermoston toiminta, joka määritellään seuraavasti: Potilaita, joilla on tunnettu kohtaushäiriö ja jotka saavat ei-entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä ja joilla on hyvin hallitut kohtaukset, voidaan ottaa mukaan.
• Riittävä koagulaatio, määritelty seuraavasti: INR ≤ 1,5
• Riittävä haiman toiminta, määritelty seuraavasti: Seerumin lipaasi ≤ 1,5 x ULN
• Kyky ymmärtää ja/tai potilaan (tai vanhemman tai laillisesti valtuutetun edustajan, jos alaikäinen) halukkuus antaa tietoinen suostumus käyttämällä laitoksen hyväksymää tietoisen suostumuksen menettelyä

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi kiinteän elimen tai allogeeninen hematopoieettinen solusiirto.
• Potilaat, joilla on primaarinen tai metastaattinen keskushermoston Ewing-sarkooma tai osteosarkooma, paitsi potilaat, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä aiheuttava sairaus, joka on leikattu ja/tai sädetetty ilman merkkejä aktiivisesta keskushermostosairaudesta 3 kuukauden ajan ennen osallistumista.

• Kielletyt samanaikaiset lääkkeet

  • Kortikosteroidit: Potilaat, jotka tarvitsevat kortikosteroideja, jotka eivät ole saaneet vakaata tai alenevaa kortikosteroidiannosta 7 päivää ennen ilmoittautumista, eivät ole kelvollisia. Jos sitä käytetään aiempaan hoitoon liittyvien immuunijärjestelmän haittavaikutusten muokkaamiseen, viimeisestä kortikosteroidiannoksesta on oltava kulunut ≥ 14 päivää.
  • Verenpainelääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan ylläpito- tai PRN-verenpainelääkitystä, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen.
  • Tutkimuslääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan tutkimuslääkettä, eivät ole kelvollisia.
  • Samanaikainen antikoagulaatio antikoagulanttien (esim. varfariini, suora trombiini, tekijä Xa:n estäjät, hepariinit) tai verihiutaleiden estäjät (esim. klopidogreeli, aspiriini) kanssa on kielletty.
  • CYP3A4-aktiiviset aineet: spesifiset CYP3A:n indusoijat ja estäjät, mukaan lukien entsyymejä indusoivat kouristuslääkkeet, ovat kiellettyjä ja ne on lueteltu liitteessä B. Niitä ei saa ottaa 7 päivän sisällä kabosantinibin aloittamisesta.
  • QT-aikaa pidentävät aineet: tietyt QT-aikaa pidentävät aineet ovat kiellettyjä. Niitä ei saa ottaa ilmoittautumisen yhteydessä.
• Raskaana olevia osallistujia ei oteta mukaan tähän tutkimukseen, koska kabotsantinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla osallistujilla tulee olla dokumentoitu negatiivinen raskaustesti seulonnan aikana.
• Imettävät äidit eivät ole kelvollisia, koska ei tunneta imettävien imeväisten haittatapahtumien riskiä, ​​joka on seurausta äidin kabosantinib-hoidosta.
• Väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva/pysyvä infektio (kuume >38,5 ≥ 5 päivän ajan), oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Potilaat, joilla on tiedossa HIV ja/tai hepatiitti B (testiä ei vaadita seulonnan osana).
• Potilaat, joilla on maha-suolikanavan sairaus tai häiriö, joka voi häiritä kabosantinibin imeytymistä, kuten suolen tukkeuma tai tulehduksellinen suolistosairaus.

• Verenvuoto tai tromboosi:

  • Nykyiset todisteet aktiivisesta verenvuodosta, kasvaimensisäisestä verenvuodosta tai verenvuotodiateesista.
  • 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, jos sinulla on ollut keuhkoembolia, syvä laskimotukos tai muu laskimotromboembolinen tapahtuma.
  • 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, jolla on ollut merkittävää maha-suolikanavan verenvuotoa, maha-suolikanavan perforaatiota, vatsansisäistä paisetta tai fisteliä.
  • 6 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, joilla on ollut hemoptyysi.
  • 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, jolla on ollut merkittävä traumaattinen aivovaurio.
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään ehjiä tabletteja, eivät ole tukikelpoisia.
• Potilaat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia, eivät ole kelvollisia