Cabozantinibe com Topotecano-Ciclofosfamida

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 6 anos e ≤ 30 anos no momento da inscrição. Observe o requisito de engolir comprimidos intactos e o requisito de BSA imediatamente a seguir.

• BSA ≥1,25m2 e

  • Pacientes com BSA < 1,25m2 não são elegíveis para inscrição devido ao desvio percentual da dose diária de cabozantinibe ser muito extremo como resultado de limitações no tamanho das formas de dosagem disponíveis.
  • Pacientes com BSA >2m2 não são elegíveis para inscrição devido à incapacidade de fornecer escalonamento e descalonamento de dose suficiente para cabozantinibe devido a restrições impostas pela dose de comprimidos individuais.
• Performance status de Karnofsky ≥ 50% para pacientes ≥16 anos de idade e Lansky ≥ 50% para pacientes

• Requisito da doença: Os participantes devem ter sarcoma de Ewing recidivante ou refratário ou osteossarcoma da seguinte forma:

  • Para osteossarcoma, a doença deve ser designada como uma lesão de alto grau (HGOS). O diagnóstico de osteossarcoma de baixo grau (LGO) e osteossarcoma parosteal (POS) são excluídos.
  • Diagnóstico histológico consistente com sarcoma de Ewing ou PNET com evidência molecular de translocação envolvendo EWSR1 ou FUS (também conhecido como TLS), como FISH, RT-PCR ou sequenciamento de próxima geração. Se o parceiro de translocação for conhecido, ele deve ser da família ETS (por exemplo, FLI1 ou ERG). Para pacientes encaminhados ao centro de estudo de instituições externas, a análise institucional local de material tumoral anterior pode servir para atender a esse requisito.
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão 5 Grau ≤1) dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticâncer anteriores, exceto a função do órgão. Os pacientes devem cumprir os seguintes períodos mínimos de washout antes da inscrição:

• Quimioterapia mielossupressora

  • ≥ 14 dias desde a última dose de quimioterapia mielossupressora (≥ 42 dias desde a última dose de nitrosouréia ou mitomicina C);

  • O uso prévio de topotecano ou ciclofosfamida é permitido. Os pacientes tratados com a combinação de topotecano e ciclofosfamida devem atender a estes critérios adicionais:

    • Nenhuma progressão na combinação de topotecano/ciclofosfamida.
    • Se topotecano/ciclofosfamida for o regime imediatamente anterior à inscrição neste estudo, não mais do que dois ciclos anteriores à transição para este estudo.

• Radioterapia

  • ≥ 14 dias após XRT local paliativo (pequena porta);
  • ≥ 90 dias após XRT cranioespinhal ou se >50% de radiação da pelve;
  • ≥ 42 dias após outra radiação substancial da medula óssea, incluindo terapia com radionuclídeos.

• Terapia biológica de moléculas pequenas

  • ≥ 7 dias após a última dose de um agente biológico de pequena molécula.

    --- Para agentes com eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias, essa duração deve ser estendida além do tempo em que os eventos adversos são conhecidos e isso deve ser discutido e aprovado pelo PI geral.

  • O uso prévio de cabozantinibe não é permitido.
  • O uso prévio de inibidores de tirosina quinase (TKI), além do cabozantinibe, é permitido.
• Anticorpo monoclonal: deve ter decorrido ≥ 21 dias após a última dose de anticorpo.

• Fatores de crescimento mielóide

  • ≥ 14 dias após a última dose de fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim);
  • ≥ 7 dias após o fator de crescimento de ação curta (por exemplo, filgrastim).
• Imunoterapia: ≥ 4 semanas desde a conclusão da imunoterapia (p. vacinas contra tumores) além de anticorpos monoclonais com efeitos imunológicos.
• Terapias celulares (ex. CAR-T, NK ou reforço autólogo de células-tronco): ≥ 42 dias após a terapia celular.

• Cicatrização e cirurgia de feridas

  • Pacientes com feridas não cicatrizadas e/ou crônicas não são elegíveis.
  • Pacientes com fraturas não cicatrizadas não são elegíveis.
  • Os pacientes devem ter ≥ 2 semanas de procedimento cirúrgico importante anterior.
  • Observação: A biópsia e a colocação/remoção de cateter central não são consideradas cirurgias de grande porte.

• Os participantes devem ter funcionamento normal dos órgãos, conforme definido abaixo.

  • Requisitos hematológicos para indivíduos sem envolvimento conhecido da medula óssea por doença:

    • Contagem absoluta de neutrófilos >1000/uL
    • Plaquetas ≥100.000/uL e independente de transfusão, definido como não receber uma transfusão de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da elegibilidade documentada do CBC.

  • Requisitos hematológicos para indivíduos com envolvimento da medula óssea por doença, conforme demonstrado na biópsia de medula óssea clinicamente indicada:

    • Contagem absoluta de neutrófilos >750/uL
    • Plaquetas ≥50.000/uL e independente de transfusão, definido como não receber uma transfusão de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da elegibilidade documentada do CBC.
    • Não é conhecido por ser refratário a transfusões de plaquetas ou hemácias.

  • Função Hepática:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN) para a idade (Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total < 2 x LSN para a idade e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos.
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L. Para o propósito deste estudo, o LSN para ALT é 45 U/L
    • AST ≤ 90 U/L. Para o propósito deste estudo, o LSN para AST é de 40 U/L
    • Albumina sérica > 2 g/dL

  • Função renal:

    • Creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma: Creatinina sérica máxima (mg/dL)

      • Idade 6 a < 10 anos Masculino: 1 Feminino: 1
      • Idade 10 a < 13 anos Masculino: 1,2 Feminino 1,2
      • Idade 13 a < 16 anos Masculino: 1,5 Feminino: 1,4
      • Idade ≥ 16 anos Masculino: 1,7 Feminino: 1,4
      • OU Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 obtido por teste de TFG de medicina nuclear para participantes com níveis de creatinina maiores que os valores máximos permitidos para idade/sexo.
    • Proteinúria: Urinálise com proteína na urina < 1+ ou < 1,0g/24h na análise de coleta de urina de 24 horas

• Função Cardíaca Adequada

  • Sem história de síndrome do QTc prolongado congênito, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Classe III ou IV da NYHA.
  • Sem arritmias cardíacas clinicamente significativas, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição.
  • QTc ≤ 480 mseg. Nota: Os pacientes com QTc prolongado de Grau 1 (450-480 mseg) no momento da inscrição no estudo devem ter causas corrigíveis de QTc prolongado abordadas, se possível (ou seja, eletrólitos, medicamentos).
  • Fração de encurtamento > 27% ou fração de ejeção > 50% (enquanto não estiver recebendo medicamentos para função cardíaca).

  • Controle Adequado da Pressão Arterial (PA), definido como:

    • Para pacientes < 18 anos, ≤ percentil 95 para idade, altura e sexo
    • Para pacientes ≥ 18 anos, ≤ 140/90 mmHg
  • A PA deve ser medida e os pacientes não devem estar recebendo medicação para tratamento da hipertensão.
• Função do Sistema Nervoso Central, definida como: Pacientes com um distúrbio convulsivo conhecido que estejam recebendo anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e tenham convulsões bem controladas podem ser inscritos.
• Coagulação adequada, definida como: INR ≤ 1,5
• Função pancreática adequada, definida como: Lipase sérica ≤ 1,5 x LSN
• Capacidade de entender e/ou vontade do paciente (ou pai ou representante legalmente autorizado, se menor) de fornecer consentimento informado, usando um procedimento de consentimento informado aprovado institucionalmente

Critério de exclusão:

• Transplante prévio de órgãos sólidos ou células hematopoiéticas alogênicas.
• Pacientes com sarcoma de Ewing primário ou metastático do SNC ou osteossarcoma, exceto pacientes com história de doença metastática do SNC que foi ressecada e/ou irradiada sem evidência de doença ativa do SNC nos 3 meses anteriores à inscrição.

• Medicamentos Concomitantes Proibidos

  • Corticosteróides: Os pacientes que necessitam de corticosteróides que não receberam uma dose estável ou decrescente de corticosteróide nos 7 dias anteriores à inscrição não são elegíveis. Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, deve ter decorrido ≥ 14 dias desde a última dose de corticosteroide.
  • Medicamentos anti-hipertensivos: Os pacientes que estão atualmente recebendo qualquer medicação anti-hipertensiva de manutenção ou PRN não são elegíveis para inscrição no estudo.
  • Medicamentos em investigação: os pacientes que estão recebendo atualmente um medicamento em investigação não são elegíveis.
  • A anticoagulação concomitante com anticoagulantes (por exemplo, varfarina, trombina direta, inibidores do fator Xa, heparinas) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel, aspirina) é proibida.
  • Agentes ativos do CYP3A4: indutores e inibidores específicos do CYP3A, incluindo anticonvulsivantes indutores enzimáticos, são proibidos e estão listados no Apêndice B. Eles não devem ser tomados dentro de 7 dias após o início do cabozantinibe.
  • Agentes de prolongamento do intervalo QT: agentes específicos de prolongamento do intervalo QT são proibidos. Eles não devem ser levados no momento da inscrição.
• As participantes grávidas não serão incluídas neste estudo, uma vez que os efeitos do cabozantinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo documentado durante a triagem.
• As mães que amamentam não são elegíveis devido ao risco desconhecido de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com cabozantinibe.
• Doença intercorrente incluindo, mas não limitada a, infecção contínua/persistente (febres >38,5 por ≥ 5 dias), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes com histórico conhecido de HIV e/ou hepatite B (testes não necessários como parte da triagem).
• Pacientes com doença ou distúrbio gastrointestinal que possa interferir na absorção de cabozantinibe, como obstrução intestinal ou doença inflamatória intestinal.

• Sangramento ou trombose:

  • Evidência atual de sangramento ativo, hemorragia intratumoral ou diátese hemorrágica.
  • Dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo, com histórico de embolia pulmonar, TVP ou outro evento tromboembólico venoso.
  • Nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo, com histórico de sangramento gastrointestinal significativo, perfuração gastrointestinal, abscesso intra-abdominal ou fístula.
  • Dentro de 6 semanas antes da inscrição no estudo, com histórico de hemoptise.
  • Dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo, com histórico de lesão cerebral traumática significativa.
• Pacientes incapazes de engolir comprimidos intactos não são elegíveis.
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis