Cabozantinib med topotecan-cyclophosphamid

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 6 år og ≤ 30 år på tidspunktet for tilmelding. Bemærk kravet om at sluge intakte piller og BSA-kravet umiddelbart efter.

• BSA ≥1,25m2 og

  • Patienter med BSA < 1,25m2 er ikke berettigede til optagelse på grund af, at procentvis afvigelse af den daglige cabozantinib-dosis er for ekstrem som følge af begrænsninger i størrelsen af ​​tilgængelige dosisformer.
  • Patienter med BSA >2m2 er ikke berettigede til optagelse på grund af manglende evne til at give tilstrækkelig dosiseskalering og deeskalering for cabozantinib på grund af begrænsninger pålagt af dosis af individuelle piller.
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 50 % for patienter ≥ 16 år og Lansky ≥ 50 % for patienter

• Sygdomskrav: Deltagerne skal have tilbagefald eller refraktær Ewing-sarkom eller osteosarkom som følger:

  • For osteosarkom skal sygdom betegnes som en højgradig læsion (HGOS). Diagnose af lavgradigt osteosarkom (LGOS) og parostealt osteosarkom (POS) er udelukket.
  • Histologisk diagnose i overensstemmelse med Ewing-sarkom eller PNET med molekylært bevis på translokation, der involverer EWSR1 eller FUS (også kendt som TLS), såsom FISH, RT-PCR eller næste generations sekventering. Hvis translokationspartneren er kendt, skal den være af ETS-familien (f.eks. FLI1 eller ERG). For patienter henvist til studiecentret fra eksterne institutioner kan den lokale institutionelle analyse af tidligere tumormateriale tjene til at opfylde dette krav.
• Patienterne skal være helt restituerede (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5 Grade ≤1) fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerterapi undtagen organfunktion. Patienter skal overholde følgende minimumsudvaskningsperioder før tilmelding:

• Myelosuppressiv kemoterapi

  • ≥ 14 dage siden sidste dosis af myelosuppressiv kemoterapi (≥ 42 dage siden sidste dosis nitrosourea eller mitomycin C);

  • Forudgående brug af topotecan eller cyclophosphamid er tilladt. Patienter, der behandles med kombinationen af ​​topotecan og cyclophosphamid, skal opfylde disse yderligere kriterier:

    • Ingen progression på kombinationen af ​​topotecan/cyclophosphamid.
    • Hvis topotecan/cyclophosphamid er kuren umiddelbart før tilmelding til dette forsøg, så ikke mere end to tidligere cyklusser før overgangen til dette forsøg.

• Strålebehandling

  • ≥ 14 dage efter lokal palliativ XRT (lille port);
  • ≥ 90 dage efter kraniospinal XRT eller hvis >50 % stråling af bækkenet;
  • ≥ 42 dage efter anden væsentlig knoglemarvsstråling, inklusive radionuklidbehandling.

• Biologisk terapi med små molekyler

  • ≥ 7 dage efter den sidste dosis af et lille molekylært biologisk middel.

    --- For midler med kendte uønskede hændelser, der forekommer ud over 7 dage, skal denne varighed forlænges ud over det tidspunkt, hvor uønskede hændelser vides at forekomme, og dette bør diskuteres og godkendes af den samlede PI.

  • Tidligere brug af cabozantinib er ikke tilladt.
  • Tidligere brug af andre tyrosinkinasehæmmere (TKI) end cabozantinib er tilladt.
• Monoklonalt antistof: Der skal være gået ≥ 21 dage efter sidste dosis antistof.

• Myeloid vækstfaktorer

  • ≥ 14 dage efter den sidste dosis af langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. pegfilgrastim);
  • ≥ 7 dage efter korttidsvirkende vækstfaktor (f.eks. filgrastim).
• Immunterapi: ≥ 4 uger siden afslutningen af ​​immunterapi (f.eks. tumorvacciner) bortset fra monoklonale antistoffer med immuneffekter.
• Cellulære terapier (f.eks. CAR-T, NK eller autolog stamcelleboost): ≥ 42 dage skal være forløbet efter cellulær behandling.

• Sårheling og kirurgi

  • Patienter med uhelede og/eller kroniske sår er ikke berettigede.
  • Patienter med uhelede frakturer er ikke berettigede.
  • Patienterne skal være ≥ 2 uger fra tidligere større kirurgiske indgreb.
  • Bemærk: Biopsi og centrallinjeplacering/fjernelse betragtes ikke som større operation.

• Deltagerne skal have normal organfunktion som defineret nedenfor.

  • Hæmatologiske krav til forsøgspersoner uden kendt knoglemarvsinvolvering af sygdom:

    • Absolut neutrofiltal >1000/uL
    • Blodplader ≥100.000/uL og transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget en blodpladetransfusion i mindst 7 dage før CBC, der dokumenterer berettigelse.

  • Hæmatologiske krav til forsøgspersoner med knoglemarvsinvolvering af sygdom som vist på klinisk indiceret knoglemarvsbiopsi:

    • Absolut neutrofiltal >750/uL
    • Blodplader ≥50.000/uL og transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget en blodpladetransfusion i mindst 7 dage før CBC, der dokumenterer berettigelse.
    • Ikke kendt for at være modstandsdygtig overfor blodplade- eller røde blodlegemer.

  • Leverfunktion:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder (Patienter med Gilberts syndrom med en total bilirubin < 2 x ULN for alder og en direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for ALT 45 U/L
    • AST ≤ 90 U/L. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for AST 40 U/L
    • Serumalbumin > 2 g/dL

  • Nyrefunktion:

    • Serumkreatinin baseret på alder/køn som følger: Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

      • Alder 6 til < 10 år Mand: 1 Kvinde: 1
      • Alder 10 til < 13 år Mand: 1,2 Kvinde1,2
      • Alder 13 til < 16 år Mand: 1,5 Kvinde: 1,4
      • Alder ≥ 16 år Mand: 1,7 Kvinde: 1,4
      • ELLER Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 som opnået ved nuklearmedicinsk GFR-test for deltagere med kreatininniveauer, der er højere end ovenstående maksimalt tilladte alders-/kønsværdier.
    • Proteinuri: Urinalyse med urinprotein < 1+ eller < 1,0 g/24 timer ved 24-timers urinopsamlingsanalyse

• Tilstrækkelig hjertefunktion

  • Ingen historie med medfødt forlænget QTc-syndrom, NYHA klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens (CHF).
  • Ingen klinisk signifikante hjertearytmier, slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning.
  • QTc ≤ 480 msek. Bemærk: Patienter med grad 1 forlænget QTc (450-480 msek) på tidspunktet for studietilmelding bør have korrigerede årsager til forlænget QTc, hvis det er muligt (dvs. elektrolytter, medicin).
  • Afkortningsfraktion på > 27 % eller ejektionsfraktion på > 50 % (mens man ikke får medicin mod hjertefunktion).

  • Tilstrækkelig blodtrykskontrol (BP) defineret som:

    • For patienter < 18 år, ≤ 95. percentil for alder, højde og køn
    • For patienter ≥ 18 år, ≤ 140/90 mmHg
  • BP bør måles som, og patienter bør ikke modtage medicin til behandling af hypertension.
• Centralnervesystemets funktion, defineret som: Patienter med en kendt anfaldsforstyrrelse, som får ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva og har velkontrollerede anfald, kan tilmeldes.
• Tilstrækkelig koagulation, defineret som: INR ≤ 1,5
• Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion, defineret som: Serumlipase ≤ 1,5 x ULN
• Evne til at forstå og/eller viljen hos patienten (eller forælder eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis mindreårig) til at give informeret samtykke ved hjælp af en institutionelt godkendt procedure for informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere fast organ eller allogen hæmatopoietisk celletransplantation.
• Patienter med primær eller metastatisk CNS Ewing-sarkom eller osteosarkom undtagen patienter med en historie med CNS-metastatisk sygdom, som er blevet resekeret og/eller udstrålet uden tegn på aktiv CNS-sygdom i 3 måneder forud for indskrivning.

• Forbudt samtidig medicin

  • Kortikosteroider: Patienter, der har behov for kortikosteroider, og som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i de 7 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede. Hvis det bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået ≥ 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid.
  • Antihypertensiv medicin: Patienter, der i øjeblikket modtager vedligeholdelses- eller PRN anti-hypertensiv medicin, er ikke berettiget til studieoptagelse.
  • Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket modtager et forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede.
  • Samtidig antikoagulering med antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin, faktor Xa-hæmmere, hepariner) eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel, aspirin) er forbudt.
  • Aktive CYP3A4-midler: specifikke CYP3A-inducere og -hæmmere, inklusive enzym-inducerende antikonvulsiva, er forbudte og er anført i appendiks B. De må ikke tages inden for 7 dage efter start af cabozantinib.
  • QT-forlængere: specifikke QT-forlængere er forbudt. De må ikke tages ved tilmelding.
• Gravide deltagere vil ikke deltage i denne undersøgelse, da virkningerne af cabozantinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en dokumenteret negativ graviditetstest under screeningen.
• Ammende mødre er ikke kvalificerede på grund af ukendt risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med cabozantinib.
• Interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende/vedvarende infektion (feber >38,5 i ≥ 5 dage), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Patienter med en kendt anamnese med hiv og/eller hepatitis B (test ikke påkrævet som en del af screening).
• Patienter med gastrointestinal sygdom eller lidelse, der kan forstyrre absorptionen af ​​cabozantinib, såsom tarmobstruktion eller inflammatorisk tarmsygdom.

• Blødning eller trombose:

  • Aktuelt tegn på aktiv blødning, intratumoral blødning eller blødende diatese.
  • Inden for 6 måneder før tilmelding til studiet, med historie med lungeemboli, DVT eller anden venøs tromboembolisk hændelse.
  • Inden for 6 måneder før tilmelding til studiet, med en anamnese med betydelig GI-blødning, GI-perforation, intraabdominal byld eller fistel.
  • Inden for 6 uger før tilmelding til studiet, med en historie med hæmoptyse.
  • Inden for 28 dage før tilmelding til studiet, med en historie med betydelig traumatisk hjerneskade.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge intakte tabletter, er ikke berettigede.
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede