Cabozantinib med topotekan-cyklofosfamid

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 6 år och ≤ 30 år vid tidpunkten för inskrivning. Observera kravet på att svälja intakta piller och BSA-kravet omedelbart efter.

• BSA ≥1,25m2 och

  • Patienter med BSA < 1,25 m2 är inte berättigade till inskrivning på grund av att procentuell avvikelse av daglig dos av cabozantinib är för extrem till följd av begränsningar i storleken på tillgängliga dosformer.
  • Patienter med BSA >2m2 är inte kvalificerade för inskrivning på grund av oförmåga att tillhandahålla tillräcklig dosökning och nedtrappning av cabozantinib på grund av begränsningar som ålagts av dosen av individuella piller.
• Karnofsky prestationsstatus ≥ 50 % för patienter ≥ 16 år och Lansky ≥ 50 % för patienter

• Sjukdomskrav: Deltagare måste ha återfallande eller refraktär Ewing-sarkom eller osteosarkom enligt följande:

  • För osteosarkom måste sjukdomen betecknas som en höggradig lesion (HGOS). Diagnos av låggradigt osteosarkom (LGOS) och parostealt osteosarkom (POS) är uteslutna.
  • Histologisk diagnos överensstämmer med Ewing-sarkom eller PNET med molekylära bevis på translokation som involverar EWSR1 eller FUS (även känd som TLS), såsom FISH, RT-PCR eller nästa generations sekvensering. Om translokationspartnern är känd måste den vara av ETS-familjen (t.ex. FLI1 eller ERG). För patienter som remitteras till studiecentret från externa institutioner kan den lokala institutionella analysen av tidigare tumörmaterial tjäna till att uppfylla detta krav.
• Patienterna måste ha återhämtat sig helt (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5 Grade ≤1) från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi utom organfunktion. Patienter måste uppfylla följande minsta tvättperioder före inskrivning:

• Myelosuppressiv kemoterapi

  • ≥ 14 dagar sedan den senaste dosen av myelosuppressiv kemoterapi (≥ 42 dagar sedan den senaste dosen av nitrosourea eller mitomycin C);

  • Tidigare användning av topotekan eller cyklofosfamid är tillåten. Patienter som behandlas med kombinationen av topotekan och cyklofosfamid måste uppfylla dessa ytterligare kriterier:

    • Ingen progression av kombinationen av topotekan/cyklofosfamid.
    • Om topotekan/cyklofosfamid är kuren omedelbart före inskrivningen till denna prövning, inte mer än två tidigare cykler innan övergången till denna prövning.

• Strålbehandling

  • ≥ 14 dagar efter lokal palliativ XRT (liten port);
  • ≥ 90 dagar efter kraniospinal XRT eller om >50 % strålning av bäckenet;
  • ≥ 42 dagar efter annan betydande benmärgsstrålning, inklusive radionuklidbehandling.

• Biologisk terapi med små molekyler

  • ≥ 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel med små molekyler.

    --- För läkemedel med kända biverkningar som inträffar längre än 7 dagar, måste denna varaktighet förlängas utöver den tid då biverkningar är kända för att inträffa och detta bör diskuteras och godkännas av den övergripande PI.

  • Tidigare användning av cabozantinib är inte tillåten.
  • Tidigare användning av tyrosinkinashämmare (TKI), andra än cabozantinib, är tillåten.
• Monoklonal antikropp: ≥ 21 dagar måste ha förflutit efter den sista dosen antikropp.

• Myeloid tillväxtfaktorer

  • ≥ 14 dagar efter den sista dosen av långverkande tillväxtfaktor (t.ex. pegfilgrastim);
  • ≥ 7 dagar efter kortverkande tillväxtfaktor (t.ex. filgrastim).
• Immunterapi: ≥ 4 veckor efter avslutad immunterapi (t.ex. tumörvacciner) förutom monoklonala antikroppar med immuneffekter.
• Cellulära terapier (t.ex. CAR-T, NK eller autolog stamcellsboost): ≥ 42 dagar måste ha förflutit efter cellterapi.

• Sårläkning & operation

  • Patienter med oläkta och/eller kroniska sår är inte berättigade.
  • Patienter med oläkta frakturer är inte behöriga.
  • Patienterna måste vara ≥ 2 veckor från tidigare större kirurgiska ingrepp.
  • Obs: Biopsi och placering/borttagning av centrallinje anses inte vara större operationer.

• Deltagare måste ha normal organfunktion enligt definitionen nedan.

  • Hematologiska krav för försökspersoner utan känd benmärgsinblandning av sjukdom:

    • Absolut neutrofilantal >1000/uL
    • Trombocyter ≥100 000/uL och transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått en blodplättstransfusion på minst 7 dagar före CBC som dokumenterar berättigande.

  • Hematologiska krav för försökspersoner med benmärgsengagemang genom sjukdom, som visats på kliniskt indikerad benmärgsbiopsi:

    • Absolut neutrofilantal >750/uL
    • Trombocyter ≥50 000/uL och transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått en blodplättstransfusion på minst 7 dagar före CBC som dokumenterar berättigande.
    • Inte känt för att vara motståndskraftigt mot blodplätts- eller röda blodkroppstransfusioner.

  • Leverfunktion:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder (patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin < 2 x ULN för ålder och ett direkt bilirubin inom normala gränser är tillåtna.
    • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L. För syftet med denna studie är ULN för ALT 45 U/L
    • AST ≤ 90 U/L. För syftet med denna studie är ULN för AST 40 U/L
    • Serumalbumin > 2 g/dL

  • Njurfunktion:

    • Serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande: Maximalt serumkreatinin (mg/dL)

      • Ålder 6 till < 10 år Man: 1 Kvinna: 1
      • Ålder 10 till < 13 år Man: 1,2 Kvinna1,2
      • Ålder 13 till < 16 år Man: 1,5 Kvinna: 1,4
      • Ålder ≥ 16 år Man: 1,7 Kvinna: 1,4
      • ELLER Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 som erhållits genom nuklearmedicinsk GFR-testning för deltagare med kreatininnivåer högre än ovanstående högsta tillåtna värden för ålder/kön.
    • Proteinuri: Urinanalys med urinprotein < 1+ eller < 1,0 g/24 timmar vid 24-timmars urinuppsamlingsanalys

• Tillräcklig hjärtfunktion

  • Ingen historia av medfödd förlängt QTc-syndrom, NYHA klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt (CHF).
  • Inga kliniskt signifikanta hjärtarytmier, stroke eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning.
  • QTc ≤ 480 msek. Obs: Patienter med grad 1 förlängd QTc (450-480 msek) vid tidpunkten för studieregistreringen bör om möjligt ha korrigerbara orsaker till förlängd QTc (d.v.s. elektrolyter, mediciner).
  • Förkortningsfraktion på > 27 % eller ejektionsfraktion på > 50 % (medan man inte får mediciner för hjärtfunktion).

  • Adekvat blodtryckskontroll (BP), definierad som:

    • För patienter < 18 år, ≤ 95:e percentilen för ålder, längd och kön
    • För patienter ≥ 18 år, ≤ 140/90 mmHg
  • BP ska mätas som och patienter ska inte få medicin för behandling av hypertoni.
• Centrala nervsystemets funktion, definierad som: Patienter med en känd anfallsstörning som får icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel och har välkontrollerade anfall kan inkluderas.
• Adekvat koagulation, definierad som: INR ≤ 1,5
• Adekvat pankreatisk funktion, definierad som: Serumlipas ≤ 1,5 x ULN
• Förmåga att förstå och/eller viljan hos patienten (eller förälder eller juridiskt auktoriserad representant, om minderårig) att ge informerat samtycke, med hjälp av ett institutionellt godkänt förfarande för informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tidigare transplantation av fasta organ eller allogena hematopoetiska celler.
• Patienter med primärt eller metastaserande CNS Ewing-sarkom eller osteosarkom förutom patienter med en historia av CNS-metastaserande sjukdom som har resekerats och/eller utstrålats utan tecken på aktiv CNS-sjukdom under 3 månader före inskrivningen.

• Förbjudna samtidiga mediciner

  • Kortikosteroider: Patienter som behöver kortikosteroider som inte har tagit en stabil eller minskande dos av kortikosteroid under de 7 dagarna före inskrivningen är inte berättigade. Om det används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste ≥ 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroid.
  • Antihypertensiva mediciner: Patienter som för närvarande får underhålls- eller PRN anti-hypertensiva mediciner är inte berättigade till studieregistrering.
  • Undersökningsläkemedel: Patienter som för närvarande får ett prövningsläkemedel är inte berättigade.
  • Samtidig antikoagulering med antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkt trombin, faktor Xa-hämmare, hepariner) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel, aspirin) är förbjuden.
  • CYP3A4 aktiva medel: specifika CYP3A-inducerare och hämmare, inklusive enzyminducerande antikonvulsiva medel, är förbjudna och listas i bilaga B. De får inte tas inom 7 dagar efter start av cabozantinib.
  • QT-förlängare: specifika QT-förlängare är förbjudna. De får inte tas vid tidpunkten för inskrivningen.
• Gravida deltagare kommer inte att delta i denna studie eftersom effekterna av cabozantinib på det växande mänskliga fostret är okända. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett dokumenterat negativt graviditetstest under screeningen.
• Ammande mödrar är inte kvalificerade på grund av okänd risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med cabozantinib.
• Interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående/ihållande infektion (feber >38,5 i ≥ 5 dagar), symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienter med en känd historia av HIV och/eller hepatit B (testning krävs inte som en del av screening).
• Patienter med gastrointestinala sjukdomar eller störningar som kan störa absorptionen av cabozantinib, såsom tarmobstruktion eller inflammatorisk tarmsjukdom.

• Blödning eller trombos:

  • Aktuella tecken på aktiv blödning, intratumoral blödning eller blödande diates.
  • Inom 6 månader före studieinskrivning, med en historia av lungemboli, DVT eller annan venös tromboembolisk händelse.
  • Inom 6 månader före studieinskrivning, med en historia av betydande GI-blödning, GI-perforation, intraabdominal abscess eller fistel.
  • Inom 6 veckor före studieregistrering, med en historia av hemoptys.
  • Inom 28 dagar före studieregistrering, med en historia av betydande traumatisk hjärnskada.
• Patienter som inte kan svälja intakta tabletter är inte berättigade.
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan uppfylla säkerhetsövervakningskraven i studien är inte berättigade